一種5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于有機合成技術領域，尤其涉及一種5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法。
【背景技術】
[0002]5-溴-2-氯苯甲酸是合成抗糖尿病藥物達格列嘆(Dapaglif 1zin)的起始原料。目前報道5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法主要有以下兩種:
[0003]專利CN1740135中報道的5-溴-2-氯苯甲酸的合成路線為，從5-溴-2-氯三氟甲苯出發，在發煙硫酸中加熱水解，再將反應液加入到碎冰中析出粗品，粗品經甲苯重結晶得到產物。該路線加入的硫酸很多，不能回收;且產生大量含氟廢水，處理困難。另外，該合成路線所采用的原料十分昂貴。可見，該路線顯然不是理想的工業化路線。
[0004]文南犬Amalendu B.Gopal Ch.etc.Brominat 1n of halobenzenes andhalobenzoic acids.J.1ndian Chem.Soc.1980,57(6) ,640?642中，以2-氣苯甲酸為原料，分別采用溴酸鉀和溴化鈉體系進行溴代，制備得到5-溴-2-氯苯甲酸。但是，該合成方法的最終收率較低，僅為40 %。
【發明內容】
[0005]本發明的目的在于提供一種5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，本發明提供的方法具有較高的收率和較高的純度。
[0006]本發明提供一種5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，包括以下步驟:
[0007]A)在催化劑作用下，將2-氯三氯甲苯與溴化試劑進行反應，得到2-氯-5-溴三氯甲苯；
[0008]所述溴化試劑包括溴素、N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因和氫溴酸中的一種或幾種；
[0009]B)將所述步驟A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯在酸性條件下進行水解反應，得到5-溴-2-氯苯甲酸。
[0010]優選的，所述步驟A)中的催化劑包括鐵粉、鐵鹽和亞鐵鹽中的一種或幾種。
[0011 ]優選的，所述步驟A)中的催化劑包括硫化鐵、硫化亞鐵、鐵粉、三氯化鐵、氯化亞鐵、溴化鐵和溴化亞鐵中的一種或幾種。
[0012]優選的，所述2-氯三氯甲苯、溴化試劑和催化劑的摩爾比為1:(0.6?3.0): (0.0I?0.2)。
[0013]優選的，所述步驟A)中反應的溫度為-10?100°C;
[0014]所述步驟A)中反應的時間為3?30小時。
[0015]優選的，所述步驟B)具體包括:
[0016]將酸性介質與所述步驟A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯混合，進行水解反應，得到5-溴-2-氯苯甲酸；
[0017]所述酸性介質包括鹽酸、硫酸、ZnCl2、AlCl3、TiCl4和FeCl3中的一種或幾種。
[0018]優選的，所述酸性介質與2-氯三氯甲苯的摩爾比為(2?10):1。
[0019]優選的，所述步驟B)中水解反應的溫度為40?150°C ;
[0020]所述步驟B)中水解反應的時間為2?10小時。
[0021]優選的，所述步驟B)后還包括:
[0022]將得到的5-溴-2-氯苯甲酸進行提純，得到純化后的5-溴-2-氯苯甲酸。
[0023]優選的，所述提純的方法為重結晶；
[0024]所述重結晶所用的溶劑包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、甲酸、乙酸、甲苯和乙酸乙酯中的一種或幾種。
[0025]本發明提供了一種5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，包括以下步驟:A)在催化劑作用下，將2-氯三氯甲苯與溴化試劑進行反應，得到2-氯-5-溴三氯甲苯;所述溴化試劑包括溴素、N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因和氫溴酸中的一種或幾種;B)將所述步驟A)中的2-氯-5-溴三氯甲在酸性條件下進行水解反應，得到5-溴-2-氯苯甲酸。本發明采用便宜、易得的2-氯三氯甲苯為原料，操作簡單，中間體無需純化，一鍋法合成5-溴-2-氯苯甲酸，純度高，收率高，且三廢排放少，生產成本低。實驗結果表明，按照本發明中的合成方法得到2-氯-5-溴苯甲酸，收率大于95 %，純度為85?92 %。
[0026]進一步的，本發明還可將得到的5-溴-2-氯苯甲酸進行分離和提純，進行進一步的純化，經分離和提純后的5-溴-2-氯苯甲酸最終產品的收率為80?90%，純度為97?99.6%。
【具體實施方式】
[0027]本發明提供了一種5-溴-2氯苯甲酸的合成方法，包括以下步驟:
[0028]Α)在催化劑作用下，將2-氯三氯甲苯與溴化試劑進行反應，得到2-氯-5-溴三氯甲苯；
[0029]所述溴化試劑包括溴素、N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因和氫溴酸中的一種或幾種；
[0030]B)將所述步驟A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯在酸性條件下進行水解反應，得到5-溴-2-氯苯甲酸。
[0031 ]本發明提供的合成方法制得的5-溴-2-氯苯甲酸具有較高的純度和較高的收率。
[0032]在催化劑作用下，本發明將2-氯三氯甲苯與溴化試劑進行反應，得到2-氯-5溴三氯甲苯。本發明優選在保護氣體氣氛下，向2-氯三氯甲苯中加入催化劑，然后再滴加溴化試劑，進行溴代反應，得到2-氯-5-溴三氯甲苯。在本發明中，所述保護性氣體優選包括氮氣、氬氣或氦氣;所述溴化試劑優選包括溴素、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、二溴海因和氫溴酸中的一種或幾種，優選的，氫溴酸可以和雙氧水配置成氫溴酸體系的溴化試劑進行溴代反應；所述催化劑包括鐵粉、鐵鹽和亞鐵鹽中的一種或幾種，優選包括硫化鐵(Fe2S3)、硫化亞鐵(FeS)、鐵粉(Fe)、三氯化鐵(FeCl3)、氯化亞鐵(FeCl2)、溴化鐵(FeBr3)和溴化亞鐵(FeBr2)中的一種或幾種。
[0033]在本發明中，所述2-氯三氯甲苯和溴化試劑的摩爾比優選為1:(0.6?3.0)，更優選為1: (1.0?2.0)。在本發明一些實施例中，當所述溴化試劑為N-溴代丁二酰亞胺時，所述2-氯三氯甲苯與溴化試劑的摩爾比優選為1: (1.0?1.5)。在本發明一些實施例中，所述溴化試劑為二溴海因時，所述2-氯三氯甲苯與溴化試劑的摩爾比優選為1:(0.6?1.5)。具體的，在本發明的實施例中，所述2-氯三氯甲苯與溴化試劑的摩爾比優選為1: 1.1。在本發明中，所述2-氯三氯甲苯與催化劑的摩爾比優選為1: (0.0l?0.2)，更優選為1:(0.05?
0.15)，最優選為1:(0.08?0.12)。
[0034]在本發明中，所述溴代反應的溫度優選為-10?100°C，更優選為O?90°C，最優選為20?70°C。具體的，在本發明的實施例中，溴代反應的溫度可以是40°C;所述溴代反應的時間優選為3?30小時，更優選為5?25小時。具體的，在本發明的實施例中，溴代反應的時間可以是6小時或10小時。
[0035]完成所述溴代反應后，本發明優選將反應體系中的催化劑去除。在本發明中，有的催化劑可采用過濾的方法去除，如硫化鐵。鐵粉等;有的催化劑可通過水洗去除，如三氯化鐵、漠化鐵。
[0036]得到2-氯-5-溴三氯甲苯后，本發明將酸性介質與2-氯-5-溴三氯甲苯混合，進行水解反應，得到5-溴-2-氯苯甲酸。本發明優選將所述酸性介質的水溶液滴加至2-氯-5-溴三氯甲苯中，進行水解反應，得到5-溴-2-氯苯甲酸。在本發明中，所述酸性介質優選包括鹽酸、硫酸、ZnCl2、AlCl3、TiCl4和FeCl3中的一種或幾種;所述酸性介質與2-氯三氯甲苯的摩爾比優選為(2?10):1，更優選為(3?8):1，最優選為(4?7):1。具體的，在本發明的實施例中，所述酸性介質與2-氯三氯甲苯的摩爾比可以是10:1或8:1。
[0037]在本發明中，所述水解反應的溫度優選為40?150°C，更優選為50?120°C，最優選為60?100 0C ο具體的，在本發明的實施例中，水解反應的溫度可以是100 0C ；所述水解反應的時間優選為2?1小時，更優選為3?8小時。具體的，在本發明的實施例中，水解反應的時間可以是4小時、5小時或6小時。
[0038]本發明優選將水解反應后的產物進行分離，得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。在本發明中，所述分離優選為抽濾。本發明優選將所述5-溴-2-氯苯甲酸加入水，抽濾后將抽濾得到的固體進行水洗，得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。
[0039]本發明優選將上述粗品進行提純，得到純化后的5-溴-2-氯苯甲酸。本發明實施例將5-溴-2-氯苯甲酸粗品中加入溶劑，進行重結晶，得到純化后的5-溴-2-氯苯甲酸。在本發明中，所述溶劑優選包括有機溶劑和/或水;所述有機溶劑優選包括甲醇、乙醇、異丙醇、甲酸、乙酸、甲苯和乙酸乙酯中的一種或幾種。在本發明中，所述重結晶的溫度優選為50?100°C，更優選為60?80°C;所述重結晶的時間優選為0.5?2小時，更優選為I小時。
[0040]本發明提供了一種5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，包括以下步驟:A)在催化劑作用下，將2-氯三氯甲苯與溴化試劑進行反應，得到2-氯-5-溴三氯甲苯;所述溴化試劑包括溴