6-溴異香草醛的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥中間體合成技術領域，具體涉及一種6-溴異香草醛的合成方法。
【背景技術】
[0002] 6-溴異香草醛(又名6-溴異香蘭素）是制備臨床上用于治療阿爾茨海默氏病的藥 物加蘭他敏的關鍵中間體，其化學名稱為2-溴-5-羥基-4-甲氧基苯甲醛。
[0003] 現有報道的合成6-溴異香草醛的方法包括以下兩種： 方法一：以3，4-甲氧基苯甲醛為起始原料，先經溴代和酸解兩步反應得到粗品，再精制 得到精制品。該方法的不足在于：（1)由于甲氧基比較穩定，脫除甲基比較困難，且強酸性條 件下焦油狀副產物較多，最終使得酸解反應收率很低，總收率只有38~43%。（2)溴代反應后 直接去除過量的溴，這樣會導致惡臭味的產生，對環境不友好。
[0004] 方法二：以異香草醛為起始原料，經溴代一步反應得到。該方法的不足在于：（1)起 始原料異香草醛由于制備收率極低，導致其價格十分昂貴，因此生產成本較高。（2)溴代反 應后直接去除過量的溴，這樣會導致惡臭味的產生，對環境不友好。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于解決上述問題，提供一種生產成本較低、收率較高的6-溴異香 草醛的合成方法。
[0006] 實現本發明目的的技術方案是:一種6-溴異香草醛的合成方法，其特征在于:它是 以乙基香蘭素為起始原料，依次經甲基化反應、溴代反應以及酸解反應制得。
[0007] 本發明的合成路線如下：
[0008] 上述甲基化反應優選采用硫酸二甲酯作為甲基化試劑。
[0009] 上述甲基化反應溫度優選為80~100°C。
[0010] 上述甲基化反應優選在堿性條件下進行。
[0011]上述溴代反應優選采用溴素作為溴化試劑。
[0012] 上述溴代反應溫度優選為45°C以下，更優選為15~45°C。
[0013] 上述溴代反應優選在醇類溶劑中進行。
[0014]為了有效抑制惡臭味的廣生，上述漠代反應結束后，優選先用喊液對反應后的物 料進行中和，然后再用硫代硫酸鈉去除過量的溴。
[0015] 上述酸解反應優選在濃硫酸的存在下進行。
[0016]為了有效降低焦油物的產生，上述酸解反應優選先在相對較低的溫度下進行，然 后再在相對較高的溫度下進行。
[0017] 上述相對較低的溫度為50~55°C;相對較高的溫度為60~65°C。
[0018]本發明具有的積極效果：（1)本發明的方法以乙基香草醛為起始原料，相對于價格 昂貴的異香草醛，大大降低了生產成本。（2)本發明的甲基化反應和溴代反應兩步收率可達 95%以上，最關鍵的是酸解脫除乙基的反應收率能夠達到75%左右，從而使得總反應收率可 達70%以上。（3)本發明的溴代反應結束后，先用堿液對反應后的物料進行中和，然后再去除 過量的溴，這樣能夠有效抑制惡臭味的產生，對環境更友好。（4)本發明在進行酸解脫除乙 基時，先進行一段低溫反應，這樣能夠有效降低焦油物的產生。
【具體實施方式】[0019](實施例1) 本實施例的6-溴異香草醛的合成方法具有以下步驟： ①甲基化反應： 向反應釜A中加入570kg的水和375kg的乙基香蘭素，攪拌下升溫至95 ± 2°C，然后在該 溫度下緩慢滴加500kg濃度為30wt%的氫氧化鈉水溶液以及430kg的硫酸二甲酯，約2h滴完， 滴完后在該溫度下保溫反應2h，反應結束后，取樣檢測化合物1(3-乙氧基-4-甲氧基苯甲 醛）的冊^：含量為99.3%。
[0020]②溴代反應： 將步驟①得到的物料冷卻至65~70°C，加入1000kg的甲苯和22.5kg的活性炭，控溫65 ~70°C保溫0.5h，然后再冷卻至35~40°C，用氮氣將物料通過鈦材壓濾器壓濾至反應釜B 中，活性炭濾餅用120kg的甲苯洗滌后壓干，甲苯洗滌液一并加入反應釜B中。
[0021 ]在反應釜B中分水，然后減壓回收甲苯，回收結束后，向反應釜B中加入1100kg的甲 醇，繼續將物料冷卻至45°C以下，并在15~45°C的溫度下緩慢滴加550kg的溴素，約1.5h滴 完，滴完在15~45°C的溫度下攪拌反應2h。
[0022] 溴代反應結束后，將物料壓入含6200kg水的反應器C中，然后滴加20wt%的碳酸鈉 水溶液進行中和，至pH為6~7時停止滴加，攪拌30min后，復測并調整pH為6~7，接著加入 75kg的硫代硫酸鈉并攪拌30min，放料離心，濾餅水洗至無明顯溴味后，于60~65°C的溫度 下烘干20h，得到572kg米黃色固體粉末化合物Π(2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛），收率 (以乙基香蘭素計)為97.8%，HPLC含量為98.0%。
[0023]③酸解反應： 向反應釜D中加入1830kg的濃硫酸，攪拌下加入572kg步驟②制得的化合物Π，然后先 升溫至50~55°C保溫反應lh，再升溫至60~65°C保溫反應3h。
[0024]將反應后的物料抽入含6600kg冰水的水析釜中，冷卻至40°C以下，放料離心，濾餅 水洗至pH=6~7，得到6-溴異香草醛粗品。
[0025]將6-溴異香草醛粗品依次用10倍甲苯溶解、活性白土脫色、熱濾，濾液攪拌冷卻至 〇°C析晶，抽濾，濾餅經60°C烘干，得到385.3kg淺黃色固體粉末6-溴異香草醛精制品，收率 (以化合物Π計)為75.5%，HPLC含量為99.5%，熔點為98.1~99.1°C。
[0026](實施例2~實施例5) 各實施例與實施例1基本相同，不同之處見表1。
[0027]表 1 L0028」（對比例1)
本對比例與實施例1的不同之處在于步驟③的酸解反應： 向反應釜D中加入1830kg的濃硫酸，攪拌下加入572kg步驟②制得的化合物Π，然后升 溫至60~65°C保溫反應4h。
[0029] 將反應后的物料抽入含6600kg冰水的水析釜中，冷卻至40°C以下，放料離心，濾餅 水洗至pH=6~7，得到6-溴異香草醛粗品。
[0030] 將6-溴異香草醛粗品依次用10倍甲苯溶解、活性白土脫色、熱濾，濾液攪拌冷卻至 〇°C析晶，抽濾，濾餅經60°C烘干，得到324kg的6-溴異香草醛精制品，收率（以化合物Π計） 為 63 · 5%，HPLC含量為 99 · 2%。
【主權項】
1. 一種6-溴異香草醛的合成方法，其特征在于：它是以乙基香蘭素為起始原料，依次經 甲基化反應、溴代反應以及酸解反應制得。2. 根據權利要求1所述的6-溴異香草醛的合成方法，其特征在于:所述酸解反應先在50 ~55°C的溫度下進行，然后再在60~65°C的溫度下進行。3. 根據權利要求1或2所述的6-溴異香草醛的合成方法，其特征在于:所述溴代反應結 束后，先用堿液對反應后的物料進行中和，然后再用硫代硫酸鈉去除過量的溴。4. 根據權利要求1至3之一所述的6-溴異香草醛的合成方法，其特征在于:所述甲基化 反應采用硫酸二甲酯作為甲基化試劑;所述甲基化反應溫度為80~100°C;所述甲基化反應 是在堿性條件下進行的。5. 根據權利要求1至4之一所述的6-溴異香草醛的合成方法，其特征在于:所述溴代反 應采用溴素作為溴化試劑;所述溴代反應溫度為15~45°C;所述溴代反應是在醇類溶劑中 進行的。6. 根據權利要求1至5之一所述的6-溴異香草醛的合成方法，其特征在于:所述酸解反 應是在濃硫酸的存在下進行的。
【專利摘要】本發明公開了一種6-溴異香草醛的合成方法，它是以乙基香蘭素為起始原料，依次經甲基化反應、溴代反應以及酸解反應制得。上述溴代反應結束后，先用堿液對反應后的物料進行中和，然后再用硫代硫酸鈉去除過量的溴。上述酸解反應先在相對較低的溫度下進行，然后再在相對較高的溫度下進行。本發明的方法以乙基香草醛為起始原料，相對于價格昂貴的異香草醛，大大降低了生產成本。本發明的甲基化反應和溴代反應兩步收率可達95%以上，最關鍵的是酸解脫除乙基的反應收率能夠達到75%左右，從而使得總反應收率可達70%以上。
【IPC分類】C07C47/575, C07C45/61
【公開號】CN105439837
【申請號】CN201610025927
【發明人】欒永勤, 陸海峰, 姜友林, 許曉春
【申請人】常州永和精細化學有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2016年1月15日