一種頭孢特侖新戊酯的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種頭孢特侖新戊酯的制備方法，具體方法為：以7?ACA為原料，與5?甲基四氮唑經BF3四氫呋喃絡合物催化制備得7?MTCA；7?MTCA與AE活性酯反應制備得到頭孢特侖酸；將頭孢特侖酸制備成頭孢特侖鈉鹽；精制后的鈉鹽再與特戊酸碘甲酯進行酯化反應，得到頭孢特侖新戊酯。本發明操作簡單，反應條件溫和，制備得到的產物雜質含量低，收率高，有利于工業化生產。
【專利說明】
一種頭孢特侖新戊酯的制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及抗生素合成領域，特別涉及一種頭孢特侖新戊酯的制備方法。
[0002] 背景資料
[0003] 頭孢特侖新戊酯是由日本富山化學株式會社于20世紀90年代初開發上市的一種 口服第3代頭孢菌素，為淺黃色或近白色固體，無臭或稍有特異臭味，味苦;該品極易溶于乙 腈、甲醇、氯仿或稀鹽酸，易溶于乙醇，難溶于乙醚，幾乎不溶于水。
[0004] 該品化學名為：（6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基）乙酰氨 基]-3-[2-(5-甲基-2H-四唑-2-基）甲基)-8-氧代-5-硫雜-卜氮雜雙環[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯
[0005] 化學式如下：
[0007] 本品的作用機制是阻斷細菌細胞壁的行成，對革蘭陽性菌、陰性菌均有抗菌作用， 尤其對革蘭陽性菌中的鏈球菌屬、肺炎球菌，革蘭陰性菌中的大腸桿菌、克雷伯菌屬，以及 淋球菌、流感嗜血桿菌與厭氧菌膿鏈球屬等有很強的抗菌作用、另外對以往口服頭孢制劑 (先鋒IV號、頭孢克洛)不敏感的沙雷氏菌屬、吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬、檸檬酸菌屬等 顯示了良好的抗菌作用。
[0008] 目前關于頭孢特侖新戊酯的合成方法，國內外均有報道，如US 5144027中公開了 如下面反應式1的制備路線，該路線中7-ACA與5-甲基四氮唑通過BF3乙醚絡合物催化制備 得7-MTCA中含有較多的異構體雜質；另外，7-MTCA進行2位羧基化反應得到中間體I時，由于 中間體I易吸潮，對儲存條件要求嚴格;最后7位氨基酰化反應時，反應也不完全，造成產物 純度較低。
[0010] CN 1962666A中公開了一類頭孢抗生素及其中間體的制備方法，反應路線如反應 式2所示:該方法以BF3氣體為催化劑制備7-MTCA，但瓶裝BF 3氣體為易爆危險品，給工業化生 產帶來隱患；另一方面由于頭孢特侖新戊酯在堿性環境下容易發生降解，產生雜質異構體， 所以頭孢特侖酸在堿性化合物DBU的作用下直接羧基化反應時得到的產物純度約96%，收 率低于60%，不利于工業化生產。
[0012]在專利CN 1763046A中公開了頭孢類抗生素的制備方法，該方法如下面反應式3所 示:D-7ACA經過7位氨基酰化、2位羧基化反應之后，3位羥基再經過碘代反應與5-甲基四氮 唑反應，制備得到終產物，但該方法路線復雜，導致收率較低，需經過一步柱純化，給工業化 生產帶來了困難。
[0014]另外，石克金等在頭孢特侖新戊酯的合成（2014,中國抗生素雜志）文獻中公開了 它的制備方法，反應式如4所示，該方法中利用BF3. DMC絡合物來制備7-MTCA，得到的產品收 率較低僅為77.8%，純度98.1% ;另一方面在特侖酸制備特侖新戊酯的過程中，使用甲醇鈉 做堿性試劑，堿性過強，容易導致頭孢特侖新戊酯△ 3異構體產生：
[0016] 綜上所述，頭孢特侖新戊酯一般是以7-ACA為原料，經BF3氣體或BF3乙醚、碳酸二甲 酯絡合物催化制備7-MTCA，但該方法得到的7-MTCA收率較低，雜質異構體含量較大（如式1 所示），且不能經過后續的反應精制除去，進而制備的頭孢特侖新戊酯不符合藥典標準；另 一方面，在頭孢特侖酸制備頭孢特侖新戊酯的過程中使用甲醇鈉、DBU等堿性催化劑，容易 導致頭孢特侖新戊酯A 3異構體產生(如式2所示），影響產品純度，不利于工業生產。
【發明內容】
[0018] 為克服上述問題，本發明采用以下技術方案實現頭孢特侖新戊酯新的制備方法：
[0019] -種頭孢特侖新戊酯的制備方法，包括以下步驟：
[0020] 步驟（1)、將7-ACA溶于四氫呋喃中，加入BF3四氫呋喃絡合物，再加入5-甲基四氮 唑，控溫20-65°(：，反應3-1011，經淬滅，后處理得7-1〇'八(： ；
[0021] 步驟(2)、將步驟（1)中制備的7-MTCA和AE-活性酯溶于二氯甲烷，滴加三乙胺，控 溫10°C反應2-4h，后處理析晶得頭孢特侖酸;所述7-MTCA、AE-活性酯、三乙胺之間的摩爾比 為：1 :Η·5:Η·8;
[0022] 步驟(3)、將步驟(2)中制備的頭孢特侖酸溶于甲醇中，加入異辛酸鈉，控溫-20~ 20°C，反應0.5~8h，反應結束后滴加溶劑A，析晶后處理得頭孢特侖鈉鹽；
[0023] 步驟(4)、將步驟(3)中制備的頭孢特侖鈉鹽溶于溶劑B，滴加特戊酸碘甲酯，控溫-40~0°C，反應0.5~4h，反應液經后處理，滴加至異丙醚中，析晶得到頭孢特侖新戊酯;具體 反應式如下所示：
[0025] 其中，步驟（1)中740六、5-甲基四氮唑和8?3四氫呋喃絡合物的摩爾比為1:1.2- 1.5:2-4;優選反應溫度為55-65 °C，優選反應時間為3-5h;
[0026] 其中，步驟(3)中頭孢特侖酸與異辛酸鈉摩爾比為1:1-2;溶劑A為乙醚、丙酮、乙酸 乙酯、乙醇、異丙醇中的一種，優選溶劑A為乙醇;優選反應溫度為0~10°C，優選反應時間為 2-4h；
[0027] 步驟(4)中頭孢特侖鈉鹽與特戊酸碘甲酯的摩爾比為1:1-1.5;溶劑B為二甲基亞 砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種;優選溶劑B為N，N-二甲基乙酰胺;優選 反應溫度為-10~〇°C，優選反應時間為1-2h;
[0028] 優選的，步驟1中7-ACA: 5-甲基四氮唑：BF3四氫呋喃絡合物的摩爾比為=1:1.3: 3;步驟2中7-MTCA: AE-活性酯:三乙胺的摩爾比為=1:1.2:1.5;步驟3中頭孢特侖酸:異辛 酸鈉的摩爾比為=1:1.5;步驟4中頭孢特侖鈉鹽:特戊酸碘甲酯的摩爾比為=1:1.2。
[0029]本發明的有益效果：
[0030] 1)以7-ACA為原料，以BF3四氫呋喃絡合物為催化劑制備7-MTCA，得到的7-MTCA收 率可以達到85%，純度99%以上，異構體雜質小于0.1%;
[0031] 2)通過頭孢特侖酸制備成頭孢特侖鈉鹽之后再進行酯化反應制備得到頭孢特侖 新戊酯，增加了一步成鹽反應，將精制后的鈉鹽與再特戊酸碘甲酯反應，反應環境溫和，操 作步驟簡單，避免使用堿性催化劑，有效地阻止了降解雜質的生成，制備的產品收率可以達 到80%以上，純度大于98.5%，同時Δ 3異構體雜質含量小于0.2%，小于上市制劑中Δ 3 (0.5%)，符合質量要求，有利于工業化生產。
[0032]說明書和權利要求書中所使用的縮寫含義如下：
實施例：
[0034] 下面通過非限制性實施例來對本發明進行說明
[0035] 實施例1
[0036] 步驟（1)、將37g(0.44mol)五甲基四氮唑和101gBF3四氫呋喃絡合物（0.74mol)加 入到1000mL四氫呋喃中，再加入100g 7-ACA(0.368mol)，控制溫度在20°C反應10小時，滴加 700mL水300mLDCM攪拌分液，水相用10 %氨水調節pH = 2.9，析晶得到7-MTCA，45 °C干燥8h得 至Ij95g產品，收率87%，純度99.2%，異構體雜質0.08%，水分0.4% ;
[0037]步驟（2)、將7-MTCA 80g(0 · 27mol)，AE活性酯94 · 5g(0 · 27mol0加入到800mL二氯甲 烷中，滴加三乙胺28.3g(0.27mol)，控溫10°C反應4小時，加入500mL水萃取分液，水相用鹽 酸調至pH=2.6，析晶得到頭孢特侖酸，45°C干燥10h得到109g，收率85 %，純度99.3%，水分 0.3% ；
[0038] 步驟（3)、將500mL甲醇降溫至-20°C，加入頭孢特侖酸100g(0.21molWP35g (0.2lmo 1)異辛酸鈉，控溫反應8h后，向溶液中滴加1800mL乙醚溶液，析晶lh，過濾，濾餅以 乙醚洗滌，在55°C，真空度0.095MPa條件下，真空干燥得到頭孢特侖鈉鹽91.5g，收率87 %， 純度99.2%，水分0.03%;
[0039] 步驟（4)、將800ml N，N-二甲基甲酰胺降溫至-40°C，加入頭孢特侖鈉鹽90g (0.18mol)，滴加特戊酸碘甲酯43.5g(0.18mol)，控溫-40°C反應4小時，反應液中加入二氯 甲烷800ml和純化水600ml，有機相滴加到2000ml異丙醚中，析晶0.5h得到產物；于45°C，真 空度0.095MPa條件下，干燥得到頭孢特侖新戊酯84.5gg，收率81 %，純度98.9 %，頭孢特侖 新戊酯Δ 3異構體雜質0.18%。
[0040] 實施例2
[0041 ] 步驟（1)、將40g(0.478mol)五甲基四氮唑和151gBF3四氫呋喃絡合物（l.lmol)加 入到1000mL四氫呋喃中，再加入100g 7-ACA(0.368mol)，控制溫度在55°C反應6小時，滴加 750mL水350mLDCM攪拌分液，水相用10 %氨水調節pH = 2.8，析晶得到7-MTCA，45 °C干燥8h得 到103.5g產品，收率95%，純度99.5%，異構體雜質0.03%，水分0.5% ;
[0042]步驟（2)、將7-MTCA 80g(0 · 27mo 1)，AE活性酯 112g(0 · 324mo 1)加入到800mL二氯甲 烷中，滴加三乙胺41.4g(0.405mol)g，控溫10°C反應4小時，加入500mL水萃取分液，水相用 鹽酸調至pH = 2.6-2.9，析晶得到頭孢特侖酸，45 °C干燥10h得到120g，收率93 %，純度 99.3%，水分 0.3%;
[0043] 步驟(3)、將500mL甲醇降溫至5°C，加入頭孢特侖酸100g(0.21mol)和51.5g異辛酸 鈉(0.3lmo 1)，控溫反應3h后，向溶液中滴加2100mL乙醇溶液，析晶lh，過濾，濾餅以乙醇洗 滌，在55 °C，真空度0.098MPa條件下，真空干燥得到頭孢特侖鈉鹽97g，收率92.7 %，純度 99.4%，水分 0.06%;
[0044] 步驟(4)、將800mLN，N-二甲基乙酰降溫至-5°C，加入頭孢特侖鈉鹽90g(0.18mol)， 滴加特戊酸碘甲酯52.2g(0.216mol)，控溫-5°C反應1小時，反應液中加入二氯甲烷800ml和 純化水400ml，有機相滴加到2000ml異丙醚中，析晶0.5h得到產物，于45 °C，真空度0.096MPa 條件下，干燥得到頭孢特侖新戊酯95.8g，收率92 %，純度99 %，頭孢特侖新戊酯△ 3異構體 雜質0.03%。
[0045] 實施例3
[0046] 步驟（1)、將46g(0.55mol)五甲基四氮唑和150g(202g)BF3四氫呋喃絡合物加入到 1000mL四氫呋喃中，再加入100g 7-ACA(0.368mol)，控制溫度在65°C反應3小時，滴加 800mL 水300mLDCM攪拌分液，水相用10 %氨水調節pH = 2.8，析晶得到7-MTCA，45°C干燥8h得到 101g產品，收率93%，純度99.1%，異構體雜質0.05%，水分0.5% ;
[0047]步驟（2)、將7-MTCA 80g(0·27mol)，AE活性酯143·5g(0·41mol)加入到800mL二氯 甲烷中，滴加三乙胺49.5g(0.49mol)，控溫10°C反應3小時，加入500mL水萃取分液，水相用 鹽酸調至pH= 2.8，析晶得到頭孢特侖酸，45°C干燥10h得到117.5g，收率91 %，純度99.3%， 水分0.3%;
[0048] 步驟（3)、將500mL甲醇降溫至20°C，加入頭孢特侖酸100g(0.21molWP70g (0.42mo 1)異辛酸鈉，控溫反應0.5h后，向溶液中滴加2000mL異丙醇溶液，析晶lh，過濾，濾 餅以異丙醇洗滌，在55°C，真空度0.097MPa條件下，真空干燥得到頭孢特侖鈉鹽95g，收率 90.8%，純度99%，水分0.02% ;
[0049] 步驟(4)、將800mL二甲基亞砜降溫至0°C，加入頭孢特侖鈉鹽90g(0.18mol)，滴加 特戊酸碘甲酯65.3(0.27mol )g，控溫0°C反應0.5小時，反應液中加入二氯甲烷600ml和純化 水400ml，有機相滴加到2000ml異丙醚中，析晶0.5h得到產物，于45°C，真空度0.095MPa條件 下，干燥得到頭孢特侖新戊酯94g，收率89.5 %，純度99 %，頭孢特侖新戊酯Δ 3異構體雜質 0.11%〇
[0050] 實施例4
[0051 ] 步驟（1)、將40g(0.48mol)五甲基四氮唑和175gBF3四氫呋喃絡合物（1.29mol)加 入到1000mL四氫呋喃中，再加入100g 7-ACA(0.368mol)，控制溫度在60°C反應4小時，滴加 600mL水4000mLDCM攪拌分液，水相用10 %氨水調節pH = 2.7，析晶得到7-MTCA，45 °C干燥8h 得到98g產品，收率90%，純度99.1 %，異構體雜質0.07%，水分0.4% ;
[0052]步驟（2)、將7-MTCA 80g (0 · 27mo 1)，AE活性酯 132g (0 · 378mo 1)加入到850mL二氯甲 烷中，滴加三乙胺38.2g(0.378mol )g，控溫10°C反應4小時，加入550mL水萃取分液，水相用 鹽酸調至pH= 2.7，析晶得到頭孢特侖酸，45°C干燥10h得到118g，收率91.4%，純度99%，水 分0.3%;
[0053] 步驟(3)、將500mL甲醇降溫至0°C，加入頭孢特侖酸100g(0.21mol)和41.8g異辛酸 鈉(0.252mol)，控溫反應4h后，向溶液中滴加2100mL乙酸乙酯溶液，析晶lh，過濾，濾餅以乙 酸乙酯洗滌，在55°C，真空度0.098MPa條件下，真空干燥得到頭孢特侖鈉鹽95g，收率 90 · 5 %，純度99 · 2 %，水分0 · 06 % ;
[0054] 步驟（4)、將800mLN，N-二甲基乙酰胺降溫至-10°C，加入頭孢特侖鈉鹽90g (0.18mol)，滴加特戊酸碘甲酯56.6g(0.234mol)，控溫-10°C反應2小時，反應液中加入二氯 甲烷750ml和純化水400ml，有機相滴加到2000ml異丙醚中，析晶0.5h得到產物，于45°C，真 空度0.096MPa條件下，干燥得到頭孢特侖新戊酯94g，收率90%，純度99.1 %，頭孢特侖新戊 酯Δ 3異構體雜質0.09%。
[0055] 實施例5
[0056] 步驟（1)、將34g(0.4mol)五甲基四氮唑和125gBF3四氫呋喃絡合物（1.29mol)加入 至lj900mL四氫呋喃中，再加入100g 7-ACA(0.368mol)，控制溫度在45°C反應7小時，滴加 600mL水4000mLDCM攪拌分液，水相用10 %氨水調節pH=2.6，析晶得到7-MTCA，45 °C干燥10h 得到99g產品，收率91 %，純度99.1 %，異構體雜質0.06%，水分0.3% ;
[0057]步驟（2)、將7-MTCA 80g (0 · 27mo 1)，AE活性酯 104g (0 · 297mo 1)加入到900mL二氯甲 烷中，滴加三乙胺43.6g(0.432mol)g，控溫10°C反應4小時，加入650mL水萃取分液，水相用 鹽酸調至pH= 2.8，析晶得到頭孢特侖酸，45°C干燥8h得到115g，收率89%，純度99%，水分 0.3% ；
[0058] 步驟(3)、將500mL甲醇降溫至10°C，加入頭孢特侖酸100g(0.21mol)和48.8g異辛 酸鈉(0.294mo 1)，控溫反應2h后，向溶液中滴加2100mL丙酮溶液，析晶1 h，過濾，濾餅以丙酮 洗滌，在50°C，真空度0.098MPa條件下，真空干燥得到頭孢特侖鈉鹽95.5g，收率91 %，純度 99%，水分 0.08%;
[0059] 步驟（4)、將800mLN，N-二甲基乙酰胺降溫至0°C，加入頭孢特侖鈉鹽90g (0.18mo 1)，滴加特戊酸碘甲酯47.9g (0.198mo 1)，控溫0 °C反應1小時，反應液中加入二氯甲 烷800ml和純化水500ml，有機相滴加到2000ml異丙醚中，析晶0.5h得到產物，于45°C，真空 度0.096MPa條件下，干燥得到頭孢特侖新戊酯95g，收率91%，純度99%，頭孢特侖新戊酯 A 3異構體雜質0.05 %。
【主權項】
1. 一種頭孢特侖新戊酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 步驟（1)、將7-ACA溶于四氫呋喃中，加入BF3四氫呋喃絡合物，再加入5-甲基四氮唑，控 溫20-65°(：，反應3-1011，經淬滅，后處理得7-1〇'八(：； 步驟（2)、將步驟（1)中制備的7-MTCA和AE-活性酯溶于二氯甲烷，滴加三乙胺，控溫10 °C反應2-4h，后處理析晶得頭孢特侖酸;所述7-MTCA、AE-活性酯、三乙胺之間的摩爾比為： 1:1-1.5:1-1.8； 步驟(3)、將步驟(2)中制備的頭孢特侖酸溶于甲醇中，加入異辛酸鈉，控溫-20~20°C， 反應0.5~8h，反應結束后滴加溶劑A，析晶后處理得頭孢特侖鈉鹽； 步驟(4)、將步驟(3)中制備的頭孢特侖鈉鹽溶于溶劑B，滴加特戊酸碘甲酯，控溫-40~ 0°C，反應0.5~4h，反應液經后處理，滴加至異丙醚中，析晶得到頭孢特侖新戊酯;具體反應 式如下所示：2. 依據權利要求1所述的一種頭孢特侖新戊酯的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所 述7-ACA、5-甲基四氮唑和BF3四氫呋喃絡合物的摩爾比為1:1.2-1.5:2-4。3. 依據權利要求1所述的一種頭孢特侖新戊酯的制備方法，其特征在于，步驟（1)中優 選反應溫度為55-65°(：，優選反應時間為3-511。4. 依據權利要求1所述的一種頭孢特侖新戊酯的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所 述頭孢特侖酸與異辛酸鈉摩爾比為1:1-2;所述溶劑A為乙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇 中的一種。5. 依據權利要求1所述的一種頭孢特侖新戊酯的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所 述頭孢特侖鈉鹽與特戊酸碘甲酯的摩爾比為1:1-1.5;所述溶劑B為二甲基亞砜、N，N-二甲 基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種。6. 依據權利要求1所述的一種頭孢特侖新戊酯的制備方法，其特征在于，步驟(3)中的 優選溶劑A為乙醇;優選反應溫度為0~10 °C，優選反應時間為2-4h。7. 依據權利要求1所述的一種頭孢特侖新戊酯的制備方法，其特征在于，步驟(4)中優 選溶劑B為N，N-二甲基乙酰胺;優選反應溫度為-10~0°C，優選反應時間為l_2h。8. 依據權利要求1所述的一種頭孢特侖新戊酯的制備方法，其特征在于：步驟1中7-ACA: 5-甲基四氮唑：BF3四氫呋喃絡合物的摩爾比為=1:1.3:3 ;步驟2中7-MTCA: AE-活性 酯:三乙胺的摩爾比為= 1:1.2:1.5;步驟3中頭孢特侖酸:異辛酸鈉的摩爾比為= 1:1.5;步 驟4中頭孢特侖鈉鹽:特戊酸碘甲酯的摩爾比為=1:1.2。
【文檔編號】C07D501/56GK106046026SQ201610505011
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月30日
【發明人】張穎, 鄭鈞飛, 李振
【申請人】濟南康和醫藥科技有限公司