專利名稱：三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物外消旋體的手性拆分領域，成功制備了一類三唑基鍵合的環糊精-硅膠手性固定相，可應用于各種色譜技術的藥物手性拆分和制備中。
背景技術：
環糊精(Cyclodextrin，CD)是由7個D-葡萄糖分子利用α -(1，4)糖苷鍵連接的，形狀呈圓臺形的環狀寡聚糖分子。其空腔內側由兩圈氫原子(Η-3和Η-5)及一圈糖苷鍵的氧原子處于C-H鍵的屏蔽之下，所以環糊精內腔是疏水的，而環糊精分子的外側邊框則由于羥基的聚集而呈親水性。基于環糊精的穴狀疏水腔，在空間效應影響下由范德華力、 靜電引力、氫鍵力、η-η相互作用及疏水相互作用使其成為具有分子識別能力的超分子體系。分子識別是類似“鎖和鑰匙”的分子間專一性結合，可以理解為底物與給定受體間選擇性鍵合。最近二十多年來，大量的化學修飾環糊精被合成出來，從而擴展了對客體分子的識別能力和選擇性。雙取代雙正電中心β-環糊精正是在此基礎上對環糊精進行進一步的化學修飾和結構優化，使其具有更好的手性拆分性能。具有手性的藥物往往以外消旋體的形式出現，即含有等量的左旋體和右旋體。對映體往往具有不同的藥理作用1、藥物的作用完全或者主要取決于其中一種對映體；2、兩種對映體的藥理作用完全相反；3、一種對映體具有強烈的毒副作用。由于這些不同，單一異構體藥物的開發迅速發展，目前世界正在開發和已經批準生產的新藥中有一半以上是單一異構體。目前理想的合成單一異構體藥物的方法尚未形成，常用方法為不對稱合成和生物酶法，這兩種方法普遍存在成本高、收率低等問題。因此，手性拆分成為人們用來解決單一異構體制備問題的最主要途徑。高效液相色譜法(HPLC)、超臨界流體色譜法(SFC)、毛細管電泳(CE)等分析儀器被大量應用于手性分離。在色譜分離技術中，HPLC技術是目前發展最快、應用最為廣泛的一種分析分離技術，正越來越多地應用于手性樣品的純度測定和手性樣品的制備分離，已成為生物和化學實驗室不可缺少的高效、快速、靈敏的分析分離手段。利用HPLC進行藥物手性拆分，手性色譜柱的開發至關重要，其核心在于手性固定相，即填料基質化學鍵合手性選擇劑的開發。環糊精(CD)及其衍生物在手性固定相(Chiral stationary phase, CSP)中占有重要的地位。環糊精手性固定相主要通過化學方法將手性選擇劑如CD及其衍生物通過化學鍵鍵連于適當的填料上。⑶及其衍生物對藥物的拆分機理是基于⑶疏水空腔與對映體間形成主-客體絡合物，其包合作用的差異提供了手性拆分的基礎。通過取代CD上單個或多個羥基，大量的⑶手性拆分劑被開發出來，這些衍生物有效改變了⑶的空腔尺寸， 增加了 CD與藥物對映體間的包結絡合作用，同時還可通過引入帶電型基團帶來了額外的靜電作用，更增加CD與手性分子的相互作用，從而提高了對手性分子的手性識別和拆分能力。環糊精CSI^s的發展可追溯到1983年開發的酰胺基和尿烷基鍵合硅膠環糊精手性固定相；這些CSI^s可實現對芳香化合物的有效選擇性分離，但胺基和尿烷基的水解性使其無法用于水性流動相。為此，Armstrong開發醚基鍵連的羥丙基-β -環糊精手性固定相 (USP 4539399)，并提出了⑶CSI3s手性拆分的包合作用機理。這些早期開發的⑶衍生物大多由取代基隨機取代CD環上羥基而獲得，取代基位置及數量很難控制，因此獲得的CSI^s 在手性分離中重復性和穩定性難于保證，而且不同批次的CD衍生物在結構上存在差異，給實際應用帶來了諸多不便。此外，CD結構的不確定性限制了對拆分過程及拆分機理的深入研究。因此結構確定、單一異構體CD手性拆分劑就顯得尤為重要。近年來色譜工作者開發了多種結構確定的CD CSPs。其中吳小聰(Ng Siu-Choon) 課題組長期致力于結構確定⑶CSI^s開發，通過改變⑶衍生物與不同粒徑硅膠間的化學鍵和方式，獲得了胺基和脲基鍵連的多個系列CD CSPs (USP 6017458，USP 6720285, USP 6296768)成功實現了對多種芳香醇、β -阻斷劑、堿性、中性和弱酸性藥物的手性拆分。我國中科院大連化物所、中科院蘭州化物所、武漢大學、北京理工大學、南開大學等科研院所陸續開發了酰胺基、亞胺基等鍵連的CSI^s，對一些手性化合物取得了較好的拆分效果。針對目前開發的環糊精手性固定相鍵合的不穩定性、手性拆分藥物種類有限、手性拆分能力有待提高。我們開發了化學穩定性優異的三唑基鍵合的環糊精-硅膠手性固定相的點擊反應合成方法，并利用HPLC為手段探索了其對氨基酸類化合物、酸性和中性消旋體藥物手性拆分性能，驗證了其廣譜的手性拆分能力。本發明通過對環糊精6位的選擇性疊氮化和硅膠的炔基化，利用新開發的催化劑通過點擊反應，進而制備了化學穩定性優異的三唑基鍵合的環糊精-硅膠手性固定相，驗證了其在寬廣的PH范圍內對氨基酸類化合物、酸性和中性消旋體藥物的高效手性拆分能力。
發明內容
發明目的
本發明的目的在于提供一種對通過疊氮化環糊精與炔基官能化硅膠在三苯基膦-碘化銅配位化合物的催化下，通過點擊反應制備三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相的方法。本發明所要解決的問題是通過以下的技術解決方案來實現的。技術方案
1、三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相，其特征在于按以下步驟獲得 第一步，將對甲基苯磺酰氯和咪唑反應得到產物對甲基苯磺酰基咪唑，其中甲基苯磺酰氯與咪唑反應當量比1:2 1:3;
第二步，將第一步所得產物對甲基苯磺酰基咪唑置于溶解環糊精的水溶液中，攪拌后加入氫氧化鈉溶液，過濾取濾液加入氯化銨調節PH 6^9,得到產物6-對甲基苯磺酰基-環糊精(Ts-CD)，真空干燥產物；其中β-環糊精與對甲基苯磺酰基咪唑反應當量比 1:1 1:2 ；
第三步，將第二步的產物6-對甲基苯磺酰基-環糊精(Ts-CD)溶于去離子水，接著向溶液中加入疊氮化鈉，攪拌回流，濃縮，濃縮液加入1，1，2，2-四氯乙烷中，析出固體，真空干燥得6-疊氮基-環糊精；其中6-對甲基苯磺酰基-β -環糊精與疊氮化鈉反應當量比 1:15 1:25 ；
第四步，將3-氨基丙基三乙氧基硅烷溶于無水二氯乙烷中，加入丙炔酸，攪拌，將反
5應混合物冷卻后，緩慢加入二環己基碳二亞胺，在相同溫度下反應，過濾，取濾液用旋蒸儀去除二氯乙烷，再用甲苯稀釋，旋蒸去除甲苯，重復兩次后，真空干燥，得到黃色油狀產物 N-[3_(三乙氧硅基)丙基-2-丙炔酰胺；其中3-氨基丙基三乙氧基硅烷與丙炔酸反應當量比1:廣1:3;
第五步，將圓底燒瓶中加入真空干燥過的硅膠，先抽真空然后通氮氣兩次，在氮氣保護下依次將第四步產物N-[3-(三乙氧硅基)丙基-2-丙炔酰胺與無水甲苯加入燒瓶，攪拌回流，過濾，用甲苯洗滌，采用丙酮進行索氏提取純化，經真空干燥得產物炔基官能化硅膠；其中N-[3-(三乙氧硅基)丙基-2-丙炔酰胺與硅膠重量比為1:3 1:8，
第六步，將碘化銅和乙腈依次加入反應燒瓶中，再向溶液中加入三苯基膦的乙腈溶液， 攪拌反應，過濾，用乙腈洗滌，真空干燥得產物三苯基膦-碘化銅配合物；其中三苯基膦與碘化銅反應當量比為1:廣1:1. 5;
第七步，將第五步產物炔基官能化硅膠加入反應燒瓶中，先抽真空然后通氮氣兩次，在氮氣保護下在依次向其中加入第二步產物6-疊氮基-環糊精、N, N- 二甲基甲酰胺和第六步產物三苯基膦-碘化銅配合物，攪拌回流，冷卻過濾，用DMF洗滌，采用甲醇進行索氏提取純化，真空干燥，得到產物三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相；其中6-疊氮基-β-環糊精與炔基官能化硅膠當量比為1 1. 2 1 2 ；6-疊氮基-β -環糊精與三苯基膦-碘化銅配合物的當量比為1:0. 05 1:0. 15 ；
第一步中溶液為二氯甲烷，在室溫和無氧無水反應體系下進行； 第二步中攪拌2、h，加入的氫氧化鈉溶液質量分數為1(Γ30% ；所述環糊精的⑶為 α -環糊精，β -環糊精或Y -環糊精； 第二步中加入氯化銨調節PH到6、； 第三步中攪拌回流溫度為8(T90°C，反應時間為8 12 h ；
第四步反應在-5 10°C下進行，反應時間為廣4 h，粗產物經低沸點溶劑如甲苯等稀釋和純化；
第五步中攪拌回流溫度7(T140°C，反應在無氧無水環境下進行； 第六步中體系先將三苯基膦溶解于乙腈，在25°C反應廣4 h ； 第七步中攪拌回流溫度為8(T160°C，反應時間為M 36小時。第五步所述的硅膠的粒徑為1. 8 μπκ3 μπκ5 μ mUO μ 、20 μ 、50 μ m，其孔徑為 60、100、120、200、300Α。有益效果
本發明通過對β -環糊精的6位羥基進行疊氮化，再與炔基官能化的硅膠在三苯基膦-碘化銅配位化合物的催化下通過點擊反應，最終制備出三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相。三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相可廣泛應用于各種色譜技術中外消旋體藥物的手性分離和制備領域。本發明與現有技術相比，其顯著優點(1)通過點擊反應，可在任意粒徑的硅膠上制備三唑基鍵合的環糊精-硅膠手性固定相；( 利用點擊反應制備三唑基鍵合的環糊精，其中環糊精可適用于任何疊氮化的環糊精及其衍生物包括α -環糊精，β -環糊精和 Y-環糊精；(3)本發明中制備的三苯基膦-碘化銅配合物可成功實現環糊精體系的點擊反應，而常見的點擊反應催化劑不能催化上述反應；(4)三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備具有高度的化學選擇性，因此結構具有確定性；(5)三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相具有比其他報道的環糊精手性固定相更優異的酸堿穩定性，三唑基在色譜通常使用的緩沖液中均能保持化學穩定；(6)三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相在拆分過程中， 可在寬廣的緩沖液PH范圍同時實現對氨基酸類雙性化合物、酸性和中性消旋體藥物實現的廣譜高效拆分；(7)三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相可利用液相色譜、超臨界色譜、 氣相色譜和電色譜等技術在藥物手性分離領域中獲得廣泛應用。
附圖是本發明所報道的點擊反應制備三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相的結構以及制備方法的流程示意圖。圖1、2為基于5 μ m和3 μ m硅膠的CCNCSP對4種中性藥物在HPLC中的手性拆分比較。拆分條件(a) 4' -hydroxyflavanone,流動相 ACN/H20 (40/60 體積比)， 流速 0. 5 ml min-1; (b) 4' -hydroxyflavanone,流動相 ACN/H20 (40/60 體積比)，流速 0.4 ml min-1; (c) clopidogrel,流動相 ACN/H20 (35/65 體積比)，流速 0. 5 ml min-1; (d) clopidogrel,流動相 ACN/H20 (35/65 體積比)，流速 0.4 ml min-1 ； (e) flavanone,流動相 ACN/H20 (40/60體積比)，流速 0.5 ml min-1; (f) flavanone,流動相 ACN/H20 (40/60 體積比)，流速 0. 4 ml min-Ι ； (g) Nimodipine, Me0H/H20 (50/50 體積比)，流速 0.4 ml min-1; (h) Nimodipine,流動相 Me0H/H20 (55/45 體積比)，流速 0.4 ml min-1 ；
圖3為本發明所報道的點擊反應制備三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相的結構以及制備方法的流程示意圖。
具體實施例方式下面結合附圖對本發明作進一步詳細描述。實施例1 以β -環糊精為例
結合附圖，本發明雙取代雙正點中心-β-環糊精的制備方法，包括以下步驟 第一步，將對甲基苯磺酰氯和咪唑在二氯甲烷中室溫反應得到對甲基苯磺酰基咪唑； 第二步，將第一步所得產物對甲基苯磺酰基咪唑置于溶解β-環糊精的水溶液中，室溫攪拌反應2、h后加入氫氧化鈉溶液，過濾去除產生的少量沉淀物；往濾液中加入氯化銨調節其PH值至6、獲得白色固體物質，過濾得到產物對甲基苯磺酰基-β -環糊精 (Ts-⑶)，真空干燥產物；
第三步，取雙口圓底燒瓶，將第二步的產物6-對甲基苯磺酰基-β-環糊精(Ts-⑶)溶于去離子水，接著向溶液中加入疊氮化鈉，攪拌回流，反應過夜，用旋轉蒸發儀將溶液濃縮， 濃縮液加入1，1，2，2-四氯乙烷中，析出固體，真空干燥得6-疊氮基- β -環糊精；
第四步，將3-氨基丙基三乙氧基硅烷溶于無水二氯乙烷中，加入丙炔酸，攪拌，將反應混合物冷卻后，緩慢加入二環己基碳二亞胺，在相同溫度下反應，過濾，取濾液用旋蒸儀去除二氯乙烷，再用甲苯稀釋，旋蒸去除甲苯，重復兩次后，真空干燥，得到黃色油狀產物 N-[3-(三乙氧硅基)丙基-2-丙炔酰胺；第五步，將圓底燒瓶中加入真空干燥過的硅膠，先抽真空然后通氮氣兩次，在氮氣保護下依次將第四步產物N-[3-(三乙氧硅基)丙基-2-丙炔酰胺與無水甲苯加入燒瓶，攪拌回流，過濾，用甲苯洗滌，采用丙酮進行索氏提取純化，經真空干燥得產物炔基官能化硅膠；
第六步，將碘化銅和乙腈依次加入反應燒瓶中，再向溶液中加入三苯基膦的乙腈溶液， 攪拌反應，過濾，用乙腈洗滌，真空干燥得產物三苯基膦-碘化銅配合物；
第七步，將第五步產物炔基官能化硅膠加入反應燒瓶中，先抽真空然后通氮氣，重復操作兩次，在氮氣保護下在依次向其中加入第三步產物6-疊氮基- β -環糊精、DMF和第六步產物三苯基膦-碘化銅配合物，攪拌回流，冷卻過濾，用DMF洗滌，采用甲醇進行索氏提取純化，真空干燥，得到產物三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相；
本發明三唑基單鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，甲基苯磺酰氯與咪唑反應當量比1:2 1:3。本發明三唑基單鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，β -環糊精與對甲基苯磺酰基咪唑反應當量比1:廣1:2。本發明三唑基單鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，6-對甲基苯磺酰基-β -環糊精與疊氮化鈉反應當量比1 15^1 25。本發明三唑基單鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，3-氨基丙基三乙氧基硅烷與丙炔酸反應當量比1:廣1:3。本發明三唑基單鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，Ν-[3_(三乙氧硅基) 丙基-2-丙炔酰胺與硅膠重量比為1:3 1:8，硅膠的粒徑可為1.8 ym,3 μ m, 5 μ m, 10 μ ,20 μ m 甚至 50 μ m，其孔徑可為 60，100，120，200，300A。本發明三唑基單鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，三苯基膦與碘化銅反應當量比為1:廣1:1.5。本發明三唑基單鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，6-疊氮基-β -環糊精與炔基官能化硅膠重量比為1 1. 2 1 2，6-疊氮基-β -環糊精與三苯基膦-碘化銅配合物的當量比為1:0. 05 1:0. 15 ；。下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明。本發明三唑基單鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，包括以下步驟 第一步，取250 mL雙口圓底燒瓶先抽真空然后通氮氣，稱取對甲基苯磺酰氯(6.57 g,
34.5 mmol)加入燒瓶中，再加入30 mL干燥二氯甲烷，磁力攪拌溶解，再稱咪唑(5.3 g， 77.8 mmol)溶解在30 mL干燥的二氯甲烷溶液中，轉移至滴液漏斗中，將上述溶液逐滴滴入燒瓶中(廣2滴/秒)，室溫攪拌過夜。反映結束過濾，濾液濃縮至 10 mL滴入40 mL正己烷溶液中，析出白色固體，減壓過濾，沉淀用正己烷洗滌，真空干燥得到產物對甲基苯磺酰基咪唑(7.6 g，產率95%)；其結構表征數據如下，Mp: 77-78°C ；1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 8. 03 (1Η, s, N-CH=N), 7. 10 (1Η, s, N-CH=C), 7. 31 (1H, s, N-CH=C), 7. 35 (2H, d, H-Ar), 7.83 (2H, d, H-Ar) 2.46 (3H, s, CH3) ； 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 146.5， 136.8，134.9，131.6，130.5，127.4，117.9，21. 2; FTIR (KBr，cnT1) 3159，3103， 3032，1595，1516，1383，1151; ESI-MS (m/z) 223.03 [M+H]+，calcd 223.05 ；其反應方程式為
權利要求
1.三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相，其特征在于按以下步驟獲得第一步，將對甲基苯磺酰氯和咪唑反應得到產物對甲基苯磺酰基咪唑，其中甲基苯磺酰氯與咪唑反應當量比1:2 1:3;第二步，將第一步所得產物對甲基苯磺酰基咪唑置于溶解環糊精的水溶液中，攪拌后加入氫氧化鈉溶液，過濾取濾液加入氯化銨調節PH 6 9，得到產物6-對甲基苯磺酰基-環糊精；其中環糊精與對甲基苯磺酰基咪唑反應當量比1:廣1:2 ；第三步，將第二步的產物6-對甲基苯磺酰基-環糊精溶于水，接著向溶液中加入疊氮化鈉，攪拌回流，濃縮，濃縮液加入1，1，2，2-四氯乙烷中，析出固體，得6-疊氮基-環糊精； 其中6-對甲基苯磺酰基-環糊精與疊氮化鈉反應當量比1:15 1:25 ；第四步，將3-氨基丙基三乙氧基硅烷溶于無水二氯乙烷中，加入丙炔酸，攪拌，將反應混合物冷卻后，加入二環己基碳二亞胺，在相同溫度下反應，過濾，取濾液去除二氯乙烷，再用甲苯稀釋，去除甲苯，得到黃色油狀產物N-[3-(三乙氧硅基)丙基-2-丙炔酰胺；其中 3-氨基丙基三乙氧基硅烷與丙炔酸反應當量比1 廣1 3 ；第五步，將圓底燒瓶中加入真空干燥過的硅膠，在氮氣保護下依次加入第四步產物 N-[3-(三乙氧硅基)丙基-2-丙炔酰胺與無水甲苯，攪拌回流，過濾，用甲苯洗滌，得產物炔基官能化硅膠；其中N-[3-(三乙氧硅基)丙基-2-丙炔酰胺與硅膠重量比為1:3 1:8，第六步，將碘化銅和乙腈依次加入，再向溶液中加入三苯基膦的乙腈溶液，攪拌反應， 過濾，用乙腈洗滌，真空干燥得產物三苯基膦-碘化銅配合物；其中三苯基膦與碘化銅反應當量比為1:廣1:1.5 ；第七步，將第五步產物炔基官能化硅膠加入，在氮氣保護下在依次向其中加入第二步產物6-疊氮基-環糊精、N，N- 二甲基甲酰胺和第六步產物三苯基膦-碘化銅配合物，攪拌回流，冷卻過濾，用DMF洗滌，采用甲醇純化，得到產物三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相；其中6-疊氮基-β -環糊精與炔基官能化硅膠當量比為1 1. 2 1 2 ；6-疊氮基-環糊精與三苯基膦-碘化銅配合物的當量比為1:0. 05^1:0. 15。
2.三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，其特征在于按以下步驟獲得第一步，將對甲基苯磺酰氯和咪唑反應得到產物對甲基苯磺酰基咪唑，其中甲基苯磺酰氯與咪唑反應當量比1:2 1:3;第二步，將第一步所得產物對甲基苯磺酰基咪唑置于溶解環糊精的水溶液中，攪拌后加入氫氧化鈉溶液，過濾取濾液加入氯化銨調節PH 6^9,得到產物6-對甲基苯磺酰基-β-環糊精，真空干燥產物；其中環糊精與對甲基苯磺酰基咪唑反應當量比1:廣1:2 ；第三步，將第二步的產物6-對甲基苯磺酰基-環糊精溶于去離子水，接著向溶液中加入疊氮化鈉，攪拌回流，濃縮，濃縮液加入1，1，2，2-四氯乙烷中，析出固體，真空干燥得 6-疊氮基-環糊精；其中6-對甲基苯磺酰基-環糊精與疊氮化鈉反應當量比1:15 1:25 ； 第四步，將3-氨基丙基三乙氧基硅烷溶于無水二氯乙烷中，加入丙炔酸，攪拌，將反應混合物冷卻后，緩慢加入二環己基碳二亞胺，在相同溫度下反應，過濾，去除二氯乙烷，再用甲苯稀釋，去除甲苯，重復兩次后，真空干燥，得到黃色油狀產物Ν-[3-(三乙氧硅基)丙基-2-丙炔酰胺；其中3-氨基丙基三乙氧基硅烷與丙炔酸反應當量比1 廣1 3 ；第五步，將圓底燒瓶中加入真空干燥過的硅膠，在氮氣保護下依次將第四步產物 Ν-[3-(三乙氧硅基)丙基-2-丙炔酰胺與無水甲苯加入燒瓶，攪拌回流，過濾，用甲苯洗滌，采用丙酮純化，經真空干燥得產物炔基官能化硅膠；其中N-[3_(三乙氧硅基)丙基-2-丙炔酰胺與硅膠重量比為1:3 1:8，第六步，將碘化銅和乙腈依次加入反應燒瓶中，再向溶液中加入三苯基膦的乙腈溶液， 攪拌反應，過濾，用乙腈洗滌，真空干燥得產物三苯基膦-碘化銅配合物；其中三苯基膦與碘化銅反應當量比為1:廣1:1. 5;第七步，將第五步產物炔基官能化硅膠加入反應燒瓶中，在氮氣保護下在依次向其中加入第二步產物6-疊氮基-環糊精、N, N- 二甲基甲酰胺和第六步產物三苯基膦-碘化銅配合物，攪拌回流，冷卻過濾，用DMF洗滌，采用甲醇純化，得到產物三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相；其中6-疊氮基-環糊精與炔基官能化硅膠當量比為1 1. 2 1:2 ；6-疊氮基-環糊精與三苯基膦-碘化銅配合物的當量比為1:0. 05^1:0. 15。
3.根據權利要求2所述的三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，其特征在于第一步中溶液為二氯甲烷，在室溫和無氧無水反應體系下進行。
4.根據權利要求2所述的三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，其特征在于第二步中攪拌纊4 h，加入的氫氧化鈉溶液質量分數為1(Γ30%，所述環糊精的CD為α-環糊精，β-環糊精或Y-環糊精。
5.根據權利要求2所述的三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，其特征在于第三步中攪拌回流溫度為8(T90°C，反應時間為8 12 h。
6.根據權利要求2所述的三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，其特征在于第四步反應在-5 10°C下進行，反應時間為廣4 h，粗產物經低沸點溶劑如甲苯稀釋和純化。
7.根據權利要求2所述的三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，其特征在于第五步中攪拌回流溫度7(T140°C，反應在無氧無水環境下進行。
8.根據權利要求2所述的三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，其特征在于第六步中體系先將三苯基膦溶解于乙腈，在25°C反應廣4 h。
9.根據權利要求2所述的三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，其特征在于第七步中攪拌回流溫度為8(T160°C，反應時間為24 36小時。
10.根據權利要求2所述的三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相的制備方法，其特征在于第五步所述的硅膠的粒徑為1. 8 μπι、3 μπι、5 μπκ ο μπι、20 μπι、50 μ m，其孔徑為 60、 100、120、200、300Α。
全文摘要
本發明公開了一類通過點擊反應制備三唑基鍵合環糊精-硅膠手性固定相的方法及其應用。本發明在通過對環糊精6位的選擇性疊氮化和硅膠的炔基化，利用新開發的催化劑通過點擊反應，進而制備了化學穩定性優異的三唑基鍵合的環糊精-硅膠手性固定相，豐富了環糊精的結構設計。該類三唑基鍵合的環糊精手性固定相在液相色譜中展現了對氨基酸、酸性和中性消旋體藥物的優異手性拆分能力，可望作為手性固定相應用于各種色譜技術的藥物手性拆分領域。
文檔編號B01J20/29GK102343258SQ20111024075
公開日2012年2月8日 申請日期2011年8月22日 優先權日2011年8月22日
發明者吳小聰, 唐衛華, 唐鍵, 王勇 申請人:南京新珞美新型材料有限公司