一種治療呼吸系統疾病的注射劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及一種含有有機成份的醫藥配制品，特別是涉 及一種以1，8-桉葉素（C1(]H1S0,Eucalyptol)為主要活性成分的注射劑，該注射劑適用于治 療呼吸系統疾病。
【背景技術】
[0002] 呼吸系統疾病嚴重威脅人類生命，尤其是呼吸道感染性疾病是嚴重的醫療問題， 占發病率和死亡率的10%，占抗菌素使用的75%。呼吸道感染分為上呼吸道感染與下呼吸 道感染。上呼吸道感染包括普通感冒、病毒性咽炎、喉炎、皰疹性咽峽炎、咽結膜熱、細菌性 咽-扁桃體炎等；下呼吸道感染包括急性氣管炎、支氣管炎、慢性支氣管炎、肺炎、支氣管擴 張等。
[0003]對于呼吸道感染疾病的治療，一般須明確引起感染的病原體以選擇有效的抗生 素，但由于現有檢驗水平和檢驗周期的限制，往往很難獲得明確結果，一般選用各類廣譜抗 生素進行治療。隨著臨床上供選擇的抗生素日益增多，耐藥菌株亦明顯增多，由于大劑量頭 孢菌素的應用，導致院內感染特別是假單孢銅綠桿菌和腸球菌感染日益增多，長此以往將 嚴重威脅人類的健康和生命安全。如急性支氣管炎，國外有將本病歸咳嗽性疾病，并明確其 主要病原是病毒或系反應性氣道疾患，因此病程<7d者很少有使用抗生素指征，在澳大利 亞無需抗生素治療。雖然細菌感染和濃痰是常見的并發癥，但隨即對照試驗研究顯示，抗生 素治療對患者無益處，且可能有害。毛細支氣管炎無常規使用抗生素的指征，抗生素既不能 縮短病程，也不能有效地預防繼發細菌感染。尤其對由真菌引起的肺部呼吸道感染尚缺乏 真正奏效迅速、療效確切的臨床治療藥物。為減少臨床抗生素濫用問題，從中藥中尋找療效 好、毒副作用小的替代藥物勢在必行。
[0004] 1，8-桉葉素，中文別名：桉樹腦，桉油精，桉葉油醇，1，8-環氧對孟烷，歐卡那 卜托，1,3,3-三甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛燒。英文名：Cineole，eucalyptol(e)， 1, 3, 3-Trimethyl-2-〇xabicyclo[2. 2. 2]octane,1, 8-Cineole,1, 8-Epoxy-p-menthane, 1,8-Oxid〇-p-menthane,Eucalyptol〇
[0005]分子式：C1()H1S0,分子量：154. 24 口服藥物在臨床使用中經常出現胃腸道的不良反應，且起效較慢。注射劑不受pH、酶、 食物等影響，無首過效應，作用迅速，生物利用度高，可發揮全身或局部作用。呼吸道疾病發 病急，臨床需要奏效快的藥品。1，8-桉葉素通過加入增溶劑溶解于注射用水以制劑手段制 備成無色透明的液體或乳液，臨床給藥途徑為靜脈滴注或肌肉注射。本品具有強大的抗炎、 抑菌、止咳、祛痰功效。臨床用于治療呼吸道疾患。對呼吸道疾患的治療可逐步替代抗生素， 尤其適合兒童、老人和不想濫用抗生素的人群。本品對由真菌感染、衣原體、支原體引起的 呼吸道疾病具有獨特的治療作用。
【發明內容】
[0006]本發明所要解決的技術問題是提供一種治療呼吸系統疾病的注射劑，原料為 1，8-桉葉素，原料純度大于90%。用于呼吸道疾病的治療包括：急慢性咽喉炎、鼻炎，哮喘、 阻塞性(痙攣性）支氣管炎、急性和慢性支氣管炎、支氣管擴張、粘稠物阻塞癥、囊性肺纖維 化癥、慢性阻塞性肺炎。該制劑具有起效快、藥物用量少、使用方便、安全性高等優點。
[0007]本發明解決上述問題的技術解決方案是： 一種治療呼吸道系統疾病的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑中含有下列重量(份） 組分：1，8-桉葉素1-20重量％、增溶劑1-10重量％、水20%-99重量％，最佳配比為1-3% 1，8-桉葉素+ 2-10%增溶劑，其他為水。臨床給藥途徑為靜脈滴注或肌肉注射。
[0008]本申請以藥效證實，1，8_桉葉素是桉油止咳、化痰、抗炎、抑菌等的活性成分， 1,8-桉葉素系從桃金娘科植物藍桉（EucalyptusglobulusLabill.)、由富含1,8-桉葉 素的精油如桉葉油或其他富含1，8-桉葉素的植物分離提取，也可由化學或生物合成制得， 是治療呼吸道疾病的有效成分。研究結果表明，1，8-桉葉素可能替代目前常用的抗感染藥 物用于呼吸道感染疾病的治療。實驗證實，該活性成分制備成注射劑劑劑型與口服比較生 物利用度高，藥效作用強。
[0009]實施例： 1.將注射用水加熱至50-60°C，將20g1，8_桉葉素、80gSolutolHS15(聚乙二醇十二 羥基硬脂酸鋰）加入，攪勻，制成l〇〇〇ml，除熱源，濾過，灌裝，滅菌，即得。
[0010] 2.為說明霧化吸入劑與口服的效果，比較了相同劑量的該成分對小鼠腹腔毛細 血管通透性增高的影響。
[0011] 選取健康雄性小鼠，體重為20~22g，隨機分組，實驗時，以相同劑量的1，8-桉葉 素分別進行筋脈注射和口服給藥，于藥后1小時由小鼠尾靜脈注入2%伊文思藍生理鹽水溶 液0.lml/10g體重，同時于腹腔注射0. 8%醋酸生理鹽水溶液0. 2ml/只，20分鐘后斷頭放 血處死小鼠，剖開腹腔用適量生理鹽水反復沖洗，并收集洗出液，濾紙濾過，并調整容積至 10ml，于722型光柵分光光度計中（波長590nm)測定0D值，比較各組的差異。結果見表1。
[0012] 表1比較相同劑量不同給藥途徑對醋酸所致小鼠腹腔毛細血管通透性增高的影 響:(i纖
表1結果表明，本品注射給藥組、阿司匹林組可顯著抑制醋酸所致小鼠毛細血管通 透性增高（P〈0. 01);相同劑量的口服給藥組雖可抑制醋酸所致小鼠毛細血管通透性增高 (P〈0. 05)，但作用效果不如注射給藥組。說明注射劑為合適的劑型。
[0013] 3?輔料的篩選 非離子型和兩性離子型表面活性劑毒性普遍較低，陰離子型居中，而陽離子表面活性 劑有較高毒性，陽離子型表面活性劑常用作消毒劑，有一定的毒性，會使中樞神經系統和呼 吸系統機能下降，使胃部充血。陰離子型表面活性劑毒性較低，在應用濃度范圍內，一般不 會對人體造成急性毒性傷害，口服后會有腹瀉現象等胃腸道反應。非離子表面活性劑屬于 低毒或無毒類，經口服無毒。一般認為非離子型表面活性劑的亞急性和慢性毒性實驗結果 均為無毒級，長期服用不會造成病態反應，在大劑量口服時引起某些臟器可逆性功能改變， 因此非離子型表面活性劑可作為高安全性物質使用。陰離子型表面活性劑的溶血性強，不 在注射液中使用，陽離子型的溶血性次之，非離子型的溶血性最小。非離子型溶血性從小到 大的排列次序為：TweerKPEG脂肪酸酯〈PRG烷基酚〈AE0。在Tween系列中，溶血性次序從 小到大的排列次序為：Tween-80〈Tween-40〈Tween-60〈Tween-20。因此，非離子型增溶劑優 選Tween-80。
[0014]SolutolHS15 (聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰)符合現代高效增溶劑的標準，且已通 過注射藥物應用驗證。該品近已被收錄在德國藥典中。如果貯存在25°C，能保證24個月 的穩定性。實驗顯示HS15可由蒸汽滅菌（121°C，15分鐘）而不會出現重要的性質改變。 溶血作用隨增溶劑濃度的增加而增強，但在聚山梨醇酯80中的紅血球溶解量高于在HS15 中的十倍以上。組胺水平顯示了同樣的結果，聚山梨醇酯80中的組胺值高出SolutolHS 15中的許多倍。這些結果證明了SolutolHS15的明顯優勢。急性口服毒性，大鼠半數致 死量>20g/kg;急性口服毒性，小鼠半數致死量>20g/kg;急性腹膜內毒性，小鼠半數致死 量8. 74g/kg;急性靜脈內毒性，大鼠雄鼠半數致死量接近1212mg/kg，雌鼠半數致死量接 近1327mg/kg;急性靜脈內毒性，小鼠雄鼠半數致死量接近3160mg/kg，雌鼠半數致死量接 近5000mg/kg急性靜脈內毒性；狗半數致死量>3160mg/kg。以上數據表明該增溶劑符合高 效低毒增溶劑的標準。
[0015] 3. 1為證明其所選輔料適合作為本品增溶劑的效果，進行了制劑6個月的加速穩 定性試驗，結果見表2. 表2所選輔料對制劑穩定性的影響結果
上述結果表明，所選擇輔料SolutolHS15和劑型對該成分制備成的制劑是合理的。
[0016] 3. 2SolutolHS15 (聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰）作為增溶劑的體外溶血性實驗 3. 2. 1實驗動物 新西蘭兔，普通級，2±0. 5kg。
[0017] 3. 2. 2 儀器 TCS-30型電子臺秤；AB104-S型萬分之一電子天平；DK-450B型電熱恒溫水槽；MR23i型臺式高速冷凍離心機；T6新世紀紫外可見分光光度計。
[0018] 3. 2. 3 試劑 以SolutolHS15為增溶劑制備的注射劑，性狀：無色透明液體；以吐溫80為增溶劑制 備的注射劑，性狀：淺黃色透明液體。
[0019] 3. 2. 4實驗步驟 血細胞懸液的制備：取家兔心臟采血約20ml，放入含玻璃珠的三角燒瓶中振搖lOmin， 除去纖維蛋白原，使成脫纖血液；加入氯化鈉注射液約10倍量，搖勾，1200r/min離心 15min，除去上清液，沉淀的紅細胞再用氯化鈉注射液按上述方法洗滌2次-3次，至上清液 不顯紅色為止；將所得紅細胞用氯化鈉注射液配成2%的混懸液，供試驗用。
[0020] 3.2.5實驗結果 肉眼觀察法：各觀察時間點（15min-3h)，吐溫-80溶液呈澄明紅色，管底無紅細胞殘 留；陰性對照管紅細胞全部下沉，上清液體無色澄明；以SolutolHS15為增溶劑制備的注 射劑管紅細胞全部下沉，上清液體無色澄明；以吐溫80為增溶劑制備的注射劑管上清液為 紅色。
[0021] 肉眼觀察法及分光光度法結果均表明，以吐溫80為增溶劑制備的注射劑管出現 了溶血現象；以SolutolHS15為增溶劑制備的注射