劑管內的溶液3h內未發生溶血和凝聚， 可以注射使用。說明作為注射劑的增溶劑SolutolHS15較吐溫-80更適宜。
[0022] 以上舉例僅是其中之一的配比。
[0023] 本申請進行了動物藥效實驗，以說明本發明所述的治療呼吸道疾病的藥效，對本 品的有效性作出科學的評價。實驗過程如下： 1.實驗目的 本研究的目的在于對本品的有效性作出科學的評價。
[0024] 實驗藥物 以1，8-桉葉素注射劑為實驗藥物；以功效和主治與本品基本相似的雙黃連粉針為陽 性對照藥物。
[0025] 主要試劑及儀器 冰醋酸：分析純，進口分裝，廣東醫藥站化學公司經銷。氨水：廣州化學試劑二廠產品。 甲醛：分析純，廣東臺山化工廠產品。枸椽酸：上海試劑一廠產品。印度墨水：上海長江日 用粘合材料廠。內毒素：由中國藥品生物制品檢定所提供。722型分光光度計：上海第三分 析儀器廠產品。CSW-613型霧化器：廣東汕頭光電研究所產品。
[0026].劑量設置 受試藥物按臨床劑量的2. 5倍、5倍、10倍(大鼠、豚鼠)，或5倍、10倍、20倍(小鼠）分 別設立3個劑量組。陽性藥物劑量按該試驗中受試藥物的高劑量，根據臨床劑量換算。
[0027] 實驗動物 SD系大鼠；NIH系小鼠；豚鼠。以上動物均購自廣東省實驗動物中心。
[0028] 方法與結果 6. 1本品的體內抗菌作用 對肺炎雙球菌感染小鼠的保護作用選取健康小鼠，體重為18~22克，雌雄各半，隨機 分組，雙黃連組與本品三個劑量組腹腔注射3天，每天1次。感染時，以預試實驗時選定的 使小鼠死亡率達90%的肺炎雙球菌(菌號31001-20)懸液給各組小鼠腹腔注射造成感染(空 白對照組和給藥對照組腹腔注射蒸餾水)，每只1.0ml(6億菌/ml)。感染后1、6小時再給 藥一次，觀察和統計一周內各組動物死亡率。試驗結果見表3。
[0029] 表3本品對肺炎雙球菌感染小鼠的保護作用
注：采用卡方檢驗，與細菌對照組比較，#P< 0. 01 (以下同） 表3結果表明，本品三個劑量能顯著降低肺炎雙球菌感染小鼠的死亡率（P〈0. 01);雙 黃連高劑量也可降低小鼠的死亡率（P〈〇. 05)。
[0030] 本品抗內毒素休克死亡的作用 選取健康小鼠，體重為18~22克，雌雄各半，隨機分組，各組均腹腔注射給藥5天，每 天1次。末次給藥后1小時各組動物（空白對照組除外）均分別腹腔注射D-GALN200mg/kg 和內毒素1. 5mg/kg，觀察72小時，記錄動物死亡數，見表4。
[0031] 表4本品對內毒素引起休克死亡的影響
表4結果表明，本品高、中、低三個劑量組使小鼠死亡率明顯減少（P〈0. 01 )，對內毒素 引起的小鼠死亡有明顯的保護作用，雙黃連高劑量組有一定的保護作用（P〈〇. 05)。
[0032] 本品的抗炎作用 6. 3. 1對小鼠腹腔毛細血管通透性增高的影響 選取健康雄性小鼠，體重為20~22g，隨機分組，實驗時，按文獻方法于藥后1小時由小 鼠尾靜脈注入2%伊文思藍生理鹽水溶液0.lml/10g體重，同時于腹腔注射0. 8%醋酸生理 鹽水溶液0. 2ml/只，20分鐘后斷頭放血處死小鼠，剖開腹腔用適量生理鹽水反復沖洗，并 收集洗出液，濾紙濾過，并調整容積至l〇ml，于722型光柵分光光度計中(波長590nm)測定 0D值，比較各組的差異。結果見表5。
[0033] 表5本品對醋酸所致小鼠腹腔毛細血管通透性增高的影響
表5結果提示，本品高、中、低劑量均能顯著抑制醋酸所致小鼠毛細血管通透性增高 (P〈0. 01);雙黃連高劑量組亦可抑制醋酸所致小鼠毛細血管通透性增高（P〈0. 05)。
[0034] 6. 3. 2對大鼠蛋清性足腫脹的影響 選取健康雄性大鼠，體重為130~150g。實驗時，先測定右后足踝關節以下容積(作為 基礎值)，然后分別按照上述方法給藥。藥后1小時，于大鼠右后足跖腱膜下注射100%新鮮 雞蛋清（0.lml/只）致炎，測量致炎后1、2、3、4小時的足腫容積，減去基礎值，作為足腫脹 度，比較各組的差異。結果見表6。
[0035] 表6本品對大鼠蛋清性足腫脹的影響、龜遽
表6結果提示，本品高劑量可顯著抑制1、2、3、4小時的足腫脹度（P〈0. 01)，中劑量可顯 著抑制1、2、3小時的足腫脹度（P〈0. 01)，低劑量可顯著抑制1小時的足腫脹度（P〈0. 01)以 及抑制藥后2小時的足腫脹度（P〈0. 05);雙黃連高劑量可抑制3小時的足腫脹度（P〈0. 05)。 [0036]本品的鎮咳作用 6. 4. 1對小鼠氨水引咳的影響（EDT5。測定） 選取健康小白鼠，體重18~20g，雌雄各半。實驗時，各組先分別按照上述方法給藥，藥 后1小時(可待因組30分鐘)，讓小白鼠置于恒壓氨水噴霧裝置內（壓力為140mmHg，氨水濃 度為28 % )，接受恒壓氨水噴霧，氨水噴霧時間按等比級數遞增，按序貫法改變氨水噴霧時 間，計算小白鼠半數引咳時間（EDT5。），并按公式計算R值（R值> 130 %為有鎮咳作用，R值 >150%為有明顯鎮咳作用夂結里嘰弄7"
[0037] 表7結果可見，本品三個劑量組對氨水引咳均具顯著的抑制作用（R值大于 150 % );雙黃連高劑量對氨水引咳的抑制作用不明顯（R值〈130 % )。
[0038] 6. 4. 2對豚鼠的止咳作用（枸椽酸噴霧引咳法） 選取健康敏感豚鼠（實驗前一日作預試篩選，五分鐘內咳嗽次數少于10次者不用)，體 重250~280g，雌雄各半。實驗時，各組分別按照上述方法給藥，1小時后，讓豚鼠置于3L 容積密封的玻璃鐘罩內，用超聲霧化器恒壓噴入17. 5%枸椽酸1分鐘，觀察豚鼠咳嗽的潛 伏期，并記錄5分鐘內豚鼠咳嗽的次數。結果見表8。
[0039] 表8本品對豚鼠枸椽酸噴霧引咳的影響（X土SD)
表8結果表明，本品高、中、低三個劑量均可明顯延長咳嗽的潛伏期（P〈0. 01)，三個劑 量均可顯著減少5分鐘內的咳嗽次數（P〈0. 01);雙黃連高劑量對減少5分鐘內的咳嗽次數 和對咳嗽的潛伏期均無明顯影響（P>〇. 05)。
[0040] 結論 7. 1本品有體內抗菌作用。本品三個劑量均能明顯降低肺炎雙球菌感染小鼠的死亡率。
[0041] 7. 2本品有抗毒素作用。本品對大腸桿菌內毒素引起的小鼠休克死亡有明顯的保 護作用。
[0042] 7. 3本品有抗炎作用。本品能顯著抑制醋酸所致小鼠毛細血管通透性增高以及抑 制大鼠蛋清性和甲醛性足腫脹。
[0043] 7. 4本品具明顯的鎮咳作用。能對小鼠氨水引咳和豚鼠枸椽酸噴霧引咳均有明顯 的止咳作用。
[0044] 研究結果表明，本品具有顯著的體內抑菌、抗毒素、抗炎、止咳的作用。
[0045] 以上所述是本發明的優選實施例，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來 說，在不脫離本發明所述原理的前提下，還可以作出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應 視為本發明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種治療呼吸道感染疾病的注射劑，其特征在于所述注射劑的活性成分包括 1，8-桉葉素，優選的，1，8-桉葉素占活性成分的重量比為90%以上，優選為95%以上。2. 根據權利要求1所述的注射劑，其特征在于所述注射劑中含有下列重量份的組分：： 1，8-桉葉素1-20重量％、增溶劑1-40重量％、水20%-99重量％，最佳配比為1-3 %1，8-桉 葉素+ 2-10%增溶劑，其它為水。3. 根據權利要求2所述的注射劑，其特征在于所述的注射劑中不含有其它輔料或者還 可添加適量輔料，選自：滲透壓調整劑(氯化鈉、葡萄糖等)、pH調整劑(氫氧化鈉、碳酸鈉、鹽 酸、醋酸等)、潛溶劑(甘油、乙醇、丙二醇等)、防腐劑(尼泊金酯類、苯甲酸及其鈉鹽、山梨酸 及其鉀鹽等)、穩定劑(亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、維生素C、EDTA等)，以上添加劑在配方中均 可為一種或數種的組合。4. 根據權利要求2所述的注射劑，其特征在于注射劑的pH值范圍為4-9。5. 根據權利要求1-3所述的注射劑，其滲透壓范圍為0. 5-3個生理鹽水等滲濃度。6. 根據權利要求2-5任意一項所述的注射劑，所述的所述增溶劑選自脂肪酸山梨坦類 (如：司盤20-85)、聚山梨酯類(如：吐溫20-85)、聚氧乙烯脂肪酸酯類(如：賣澤類)、聚氧乙 烯脂肪醇醚類(如：芐澤、聚氧乙烯氫化蓖麻油)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(如：普流羅尼 克F68、泊洛沙姆188)、聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰等其中的一種或數種的組合，優選聚乙 二醇十二羥基硬脂酸鋰和/或吐溫80。7. 根據權利要求1-6所述的任意一種注射劑在制備治療呼吸道感染疾病藥物中的應 用。8. 根據權利要求6所述的應用，所述的呼吸系統疾病選自：急慢性咽喉炎、鼻炎，哮喘、 阻塞性(痙攣性）支氣管炎、急、慢性支氣管炎、支氣管擴張、粘稠物阻塞癥、囊性肺纖維化癥 和/或慢性阻塞性肺炎中的一種或者多種的組合。
【專利摘要】本發明公開了一種治療呼吸系統疾病的注射劑，主要原料為1,8-桉葉素。用于呼吸道疾病的治療包括：急慢性咽喉炎、鼻炎，哮喘、阻塞性（痙攣性）支氣管炎、急性和慢性支氣管炎、支氣管擴張、粘稠物阻塞癥、囊性肺纖維化癥、慢性阻塞性肺炎。該注射劑具有起效迅速、藥物用量少、安全性高等優點。
【IPC分類】A61K31/35, A61P11/02, A61P11/14, A61P11/00, A61K9/08, A61P11/04, A61P11/06
【公開號】CN105168124
【申請號】
【發明人】劉冬梅
【申請人】北京神州泰潔生物科技有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年10月15日