-5、先后依次經過0. 45 y m微孔濾芯進行過濾脫炭，和經過0. 22 y m微孔濾膜進 行精濾，通過多層過濾可以提高制品的品質；
[0046] S2-6、取樣送檢，檢驗合格后再經過0.22 ym微孔濾膜進行精濾，得到合格藥液B。
[0047] S3 灌裝：
[0048] 調整分裝機至規定刻度，將上述合格藥液B灌裝于玻璃瓶中，壓半膠塞。
[0049] S4冷凍干燥：
[0050] 如圖3流程圖所示，包括以下步驟
[0051] S4-1、將裝有合格藥液B的玻璃瓶置于冷凍干燥機制品室層板上，開啟干燥箱 制冷機，對藥液B進行第一次降溫，第一次降溫速度為0. 5°C /min，使藥液B從室溫降 至-32°C，并保溫2小時，待藥液B完全凍結實，預凍干過程結束，改善了藥物的含量和各組 分物質的穩定性；
[0052] S4-2、開啟真空泵抽真空進行凍干，真空度為15帕；
[0053]S4-3、對藥液B進行第一升溫，第一次升溫速度為0.15°C /min，使藥液B逐漸升溫 至〇°C，并在0°C保持至冰晶消失后2小時，使藥液B中的水分完全凍干，不僅避免了直接出 箱時因溫度驟變而導致的玻璃瓶膨脹破裂和產品破壞，而且進一步改善了藥物的含量和各 組分物質的穩定性；
[0054] S4-4、對藥液B進行第二升溫，第二次升溫速度為0. 1°C /min，使藥液B逐漸升溫 至25°C，保溫2小時，保證藥物出箱前的穩定性和出箱后的適應性；
[0055] S4-5、對冷凍干燥機進行壓力試驗合格后壓全膠塞出箱，凍干結束。
[0056] 在凍干過程中，對每個溫度的精確控制，以及保溫時長的控制，可以保證過程中藥 物的穩定性，提商成品的品質。
[0057] S5 包裝：
[0058] 扎錯蓋、燈檢、包裝后入庫。
[0059] 此外，注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備過程中用到的內包材采用以下工藝參 數滅菌：
[0060] 膠塞：于121°C濕熱滅菌40分鐘；玻璃瓶：于350°C保溫不少于6分鐘；錯蓋：于 110 °C保溫120分鐘。
[0061] 實施例二和三
[0062] 將步驟S2-1中第一次注射用水量、S2-3中pH值、S4-1至S4-4步驟中的第一次降 溫、第一次升溫、第二次升溫的升溫速度、保溫溫度、保溫時間以及真空度替換為如表1所 示中的數值，對所得成品在室溫條件下繼續進行穩定性研究，結果如表1中所示，與現有技 術相比，本發明方法采用真空低溫冷凍干燥工藝，在密閉容器制取藥品，保證藥物不易氧化 變質，克服生產過程中因高溫而導致藥物分解的問題，所得注射用單硝酸異山梨酯凍干粉 品質高，穩定性好，成品含水量低，延長了保存期限。
[0063]表1不同條件制得注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的保存期限
[0064]
[0065] 應該理解以上的敘述對于如權利要求所闡述的本發明僅僅是示例和說明性的，并 非對其加以限制。根據本文所披露的本
【發明內容】
，本發明的其它實施方案對于本領域的技 術人員來說是顯而易見的。應該指出的是本發明和實施例僅應被看做為示例，本領域技術 人員可以對本發明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所 附權利要求書所限定的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法，其特征在于，包括步驟：SI配方準 備、S2藥液配制、S3灌裝、S4冷凍干燥和S5包裝，其中步驟S4冷凍干燥包括 ： 對藥液B進行第一次降溫，第一次降溫速度為0. 4~0. 6°C /min，使藥液B從室溫降 至-32~-38°C，并保溫2~4小時； 開啟真空泵抽真空，真空度為10~15帕； 對藥液B進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 15~0. 2°C /min，使藥液B逐漸升溫 至〇°C，并在0°C保溫至冰晶消失后2~4小時； 對藥液B進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 1~0. 15°C /min，使藥液B逐漸升溫 至22~28°C，并保溫2~4小時。2. 如權利要求1中所述一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法，其特征在于， 所述Sl配方準備中，每1000支所述注射用單硝酸異山梨酯凍干粉藥物組成物，其配方組成 為： 單硝酸異山梨酯 25g 甘露醇 200g 注射用水（65°C) 1040ml 藥用活性炭 3g3. 如權利要求1中所述一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法，其特征在于， 步驟S2藥液配制包括： S2-1 :稱取適量注射用水加入配液罐中并將其冷卻至室溫； S2-2 :加入配置量的單硝酸異山梨酯和甘露醇，攪拌至完全溶解得到藥液A ; S2-3、用氫氧化鈉溶液調節藥液A的pH值，補加注射用水至全量，攪拌均勻； S2-4 :加入配置量的活性炭，攪拌均勻； S2-5 :過濾脫炭； S2-6 :檢驗合格后再次過濾得到合格藥液B。4. 如權利要求3中所述一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法，其特征在于， 所述步驟S2-1中，稱取配置量的50~80%注射用水加入配液罐中并將其冷卻至室溫。5. 如權利要求3中所述一種注射用長春西汀凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步 驟S2-3中，用0. 5mol/L氫氧化鈉溶液調節藥液A的pH值至5. 8~6. 2。6. 如權利要求3中所述一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法，其特征在于， 所述步驟S2-5中，先后依次經過0. 45 μ m微孔濾芯進行過濾脫炭，和經過0. 22 μ m微孔濾 膜進彳T精濾脫炭。7. 如權利要求3中所述一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法，其特征在于， 所述步驟S2-6中，檢驗合格后再經過0. 22 μ m微孔濾膜進行精濾，得到合格藥液B。8. 如權利要求1中所述一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法，其特征在于， 所述步驟S3灌裝包括：調整分裝機至規定刻度，將藥液A灌裝于玻璃瓶中，壓半膠塞。9. 如權利要求1中所述一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法，其特征在于， 所述步驟S4冷凍干燥還包括對冷凍干燥機進行壓力試驗合格后壓全膠塞出箱，凍干結束。10.如權利要求1中所述一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法，其特征在于， 所述步驟S5包裝包括：扎鋁蓋、燈檢、包裝后入庫。
【專利摘要】本發明提供一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法，包括步驟：S1配方準備、S2藥液配制、S3灌裝、S4冷凍干燥和S5包裝，通過對工藝步驟的調整，如升溫速度、保溫溫度、保溫時間以及壓力等參數的精確控制，以及多層過濾的控制等，使得到的注射用單硝酸異山梨酯凍干粉品質高，穩定性好，臨床使用安全性高，制備過程更加規范，適于推廣。
【IPC分類】A61K31/34, A61K9/19
【公開號】CN105168150
【申請號】
【發明人】王志濤, 林密, 林小雪
【申請人】海南通用康力制藥有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2014年5月30日