一種瑞舒伐他汀鈣分散片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種瑞舒伐他汀鈣制劑及其制備方法，具體涉及 一種瑞舒伐他汀鈣分散片及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 瑞舒伐他汀鈣是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，由阿斯利康公司開發研制， 已在美國、日本、歐洲、中國等多個國家和地區上市，商品名"CREST0R"（中文商品名：可定， "CREST0R"為阿斯利康集團公司的注冊商標）。
[0003]瑞舒伐他汀|丐，英文名：Rosuvastatin Calcium，CAS 登記號：147098-20-2,化學 名為：雙-[E-7-[4-(4-氟基苯基）-6_異丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基] (3R，5S) -3, 5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2 :1)。分子式：(C22H27FN306S) 2 ? Ca，結構式為：
[0004]
[0005] 瑞舒伐他汀鈣是全合成的單一對映異構體的第三代他汀類藥物，屬0-羥-0-甲 基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，具有血脂調節作用。瑞舒伐他汀鈣片是一種降血 脂類固體口服制劑，在胃腸道中必須首先在胃腸液中溶出才能被吸收并到達體循環，藥物 在體內的釋放和吸收直接影響其藥效。提高該藥溶出度是控制藥品制劑質量的一個重要指 標。因此，研究瑞舒伐他汀鈣片的體外溶出行為意義重大。
[0006] 由于瑞舒伐他汀鈣分子中庚烯酸鏈上的0S -羥基非常不穩定，尤其是碳-碳雙 鍵相鄰的羥基很容易被氧化成酮官能團，也能夠發生分子內環合生成內酯，因此在較高溫 度或較高濕度環境中，瑞舒伐他汀鈣很容易降解，形成的主要產物為（3R，5S)內酯降解產 物和氧化產物，從而給制劑生產和儲存造成困難。由此可見，通過處方篩選和制備工藝研究 制備一種穩定性強的瑞舒伐他汀鈣口服固體制劑顯得尤為重要。
[0007] W001/054669公開了一種含有HMG-CoA還原酶抑制劑的片劑，通過向制劑處方中 加入Mg鹽、Zn鹽、A1鹽等多價鹽提高片劑中主藥的穩定性。這種方法在增加制劑穩定性的 同時，卻給制劑帶來了雜質含量增加較快的問題。
[0008] W02008/035128公開了一種包含無定形瑞舒伐他汀鈣的新型藥物組合物，通過加 入氫氧化鎂和/或乙酸鈣或葡萄糖酸鈣或甘油磷酸鈣或氫氧化鋁等堿性物質，來提高制劑 的穩定性。然而，大量的堿性劑的加入并不利于藥物制劑成型，且進入人體后堿性劑還可能 導致多種預料不到的副作用，甚至可能導致藥物生物利用度的下降。
[0009] CN102028658A公開了一種瑞舒伐他汀鈣脂質體固體制劑，由瑞舒伐他汀鈣，大豆 卵磷脂，膽固醇，吐溫80,去氧膽酸鈉制成。通過制成脂質體制得的瑞舒伐他汀鈣固體制劑 雖然增加了穩定性，然而由于脂質體制劑工藝復雜，質量難以控制，且作為輔料的磷脂價格 非常高，導致制劑成本高，不利于生產銷售。
[0010] 另外，由于瑞舒伐他汀鈣在水中或〇? lmol/L鹽酸或0? lmol/L氫氧化鈉溶液中幾 乎不溶，因此按照常規方法制備的瑞舒伐他汀鈣口服固體制劑，均存在累積溶出度不高， 體內生物利用度較低的問題。同時，雖然瑞舒伐他汀鈣的降脂作用顯著，但是較大劑量 (10-40mg)服用時易產生血藥濃度的"峰谷"波動，從而發生如橫紋肌溶解癥、蛋白尿、腎病、 腎衰竭、肝毒性、咽炎、頭痛和流感樣癥狀等不良反應。
【發明內容】
[0011] 為了解決現有技術中的不足，本發明所要解決的技術問題之一是提供一種瑞舒伐 他汀媽分散片。
[0012] -種瑞舒伐他汀鈣分散片，其包括如下重量份的組分：瑞舒伐他汀鈣固體分散體 1份，賦形劑1-2份，崩解劑0. 1-0. 5份，穩定劑0. 01-0. 02份。
[0013] 所述賦形劑選自阿拉伯膠和/或D-甘露醇。
[0014] 所述崩解劑選自羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。
[0015] 所述穩定劑選自葡萄糖酸鈣、海藻酸鈉和琥珀酸鈉中的一種或多種。
[0016] 優選的，所述穩定劑為葡萄糖酸鈣、海藻酸鈉和琥珀酸鈉質量比2:1:1的混合物。
[0017] 所述瑞舒伐他汀鈣固體分散體，由如下步驟制備而成：
[0018] (1)將10_20g瑞舒伐他汀鈣溶解在10-30ml有機溶劑中，得到溶液1 ;
[0019] (2)將40-60g固體載體溶解在150-300ml有機溶劑中，得到溶液2 ;
[0020] (3)邊攪拌邊將溶液1加入到溶液2中，30_55°C下旋轉蒸發，除去有機溶劑后，凍 干得到粉末狀瑞舒伐他汀鈣固體分散體。
[0021] 所述有機溶劑選自二氯甲烷和/或氯仿，優選為二氯甲烷。
[0022] 所述固體載體選自聚乙烯吡絡烷酮和/或泊洛沙姆，優選為聚乙烯吡絡烷酮與泊 洛沙姆質量比3:1-4:1的混合物。
[0023] 本發明還提供了所述瑞舒伐他汀鈣分散片的制備方法，其包括如下步驟：
[0024] (1)制備瑞舒伐他汀鈣固體分散體；
[0025] (2)按配比稱取瑞舒伐他汀鈣固體分散體、賦形劑、崩解劑和穩定劑，混合均勻；
[0026] (3)采用常規粉末壓片法制備，包裝，即可制得本發明的瑞舒伐他汀鈣分散片。
[0027] 本發明中，
[0028] 阿拉伯膠，CAS 號：97659-43-3，
[0029] D-甘露醇，CAS 號：69-65-8，
[0030] 羧甲基纖維素鈉，CAS號：9004-32-4，
[0031] 聚乙烯吡咯烷酮，CAS號：84057-81-8，
[0032]葡萄糖酸鈣，CAS 號：299-28-5，
[0033]海藻酸鈉，CAS 號：9005-38-3，
[0034] 琥珀酸鈉，CAS 號：150-90-3，
[0035]泊洛沙姆，CAS 號：9003-11_6。
[0036] 本發明所述的瑞舒伐他汀鈣分散片溶出度好，穩定性高，且制備方法簡單，適合于 大規模生產。
【具體實施方式】
[0037] 下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用 于對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制。該領域的技術熟練人 員可以根據上述本發明的內容，對本發明做出一些非本質的改進和調整。
[0038] 實施例中所述瑞舒伐他汀