難溶性藥物口服緩釋干乳片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，涉及難溶性藥物的緩釋制劑，具體涉及難溶性藥物的 口服緩釋干乳片及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 目前由高通量藥物篩選而得的活性物質約有40%是水難溶性的。難溶性藥物體內 溶解溶出性能差，所以存在機體吸收差、口服生物利用度低、難以實現劑型多樣化等問題； 一些難溶性藥物還具有體內消除速度較快，血藥濃度易出現峰谷現象的特點。
[0003]緩控釋制劑（sustained or controlled release dosage forms)具有減少用藥 總劑量和用藥次數，避免血濃峰谷現象，降低毒副作用，提高病人順應性等優點，在臨床上 的應用日益廣泛。
[0004]為了達到更好的臨床療效和提高病人順應性，相當多的難溶性藥物需要制備成緩 控釋制劑。難溶性藥物在制備緩控釋制劑時，存在溶解度差、溶出速率慢、藥物難以完全溶 出的問題，這些問題導致其釋藥行為難以調控。故常采用一些增溶技術來改善難溶性藥物 的溶解和溶出。常見的增溶技術有：環糊精包合技術、固體分散體技術、膠束增溶技術、微乳 技術等。目前應用增溶技術和緩/控釋技術提高難溶性藥物的溶解溶出性能和口服生物利 用度，研制難溶性藥物的緩/控釋制劑已成為藥劑學研究的熱點方向。
[0005] 自微乳化給藥系統（self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是 由油相、表面活性劑及助表面活性劑組成的各向同性的混合物，口服后遇體液在胃腸道蠕 動下即可自發形成粒徑小于l〇〇nm的0/W型微乳。自微乳給藥系統能顯著提高難溶性藥 物在胃腸的溶解度及其溶出速率；其次因其納米級的粒徑所以胃腸接觸面積大能夠促進吸 收；微乳還能夠通過淋巴系統吸收從而減少肝臟首過效應；總之，自微乳給藥系統能夠提 高難溶性藥物的口服生物利用度。但SMEDDS作為液態制劑，除了具備液體自微乳制劑的 諸多缺點外，更重要的是，SMEDDS可以選擇的劑型少。因此人們研究固體自微乳給藥系統 (solid self-microemulsifying drug delivery systems，S-SMEDDS)，即米用各種不同的 固體輔料，通過各種工藝（簡單吸附、減壓干燥、旋轉蒸發干燥、噴霧干燥、凍干等），來制備 以固體形成存在的自微乳制劑，例如，自微乳化微丸和自微乳化顆粒劑等。S-SMEDDS具有生 產成本低、生產過程簡便可控、穩定性和重現性好、患者服用順應好、并有多種劑型選擇等 優點。
[0006] 干乳劑（dry emultions)是以固態形式存在的乳劑，至少由固體載體材料、油相和 乳化劑組成，通過除去0/W型液體乳劑（此乳劑為廣義的上的乳劑，并不限于微乳）中的水 分，得到含油的粉末制劑，應用時加水或遇消化道內的胃腸液能夠重新分散為乳劑。因此 固體自微乳給藥系統是歸屬于干乳給藥系統這個大范疇的，固體自微乳制劑肯定是干乳制 劑，但干乳制劑未必是固體自微乳制劑。
[0007]緩控釋型固體自微乳化制劑是搭載自微乳技術的固體緩控釋制劑，其集合了緩控 釋的優點、自微乳的優點和固體制劑的優點。采用自微乳化技術能夠解決難溶性藥物溶解 度差、溶出度差的問題；能夠促進難溶性藥物從緩控釋制劑中溶出完全；能夠提高難溶性 藥物口服生物利用度。其緩控釋的特性，改變了傳統SMEDDS速釋的特點，使釋藥緩慢而血 藥濃度平穩，避免波峰波谷現象，減小毒副作用和提高病人順應性。
[0008] 國內外報道的干乳制劑多見于速釋型，緩控釋劑型相對較少；多見于微丸、微球、 顆粒劑、膠囊劑等劑型，片劑則相對較少。干乳片劑較少的原因是，干乳本身是含油的粉末 劑；而含油片劑的制備，本身就是制劑學上的難點，存在容易松片、黏沖、無法壓縮成型性、 需要大量使用吸附劑稀釋劑等諸多問題。
[0009] 目前國內外緩釋干乳片的制備方法，最常見的是：用固化載體材料固化獲得干乳 粉后，再添加緩控釋材料混合壓片。在固化操作中，若采用非水溶性固體吸附劑，對于吸附 性能較強者（微粉硅膠、多孔性吸附劑等），其干乳粉往往存在溶出度不合格、對溶出條件 要求苛刻（要求溶出介質少、轉速大）的問題；對于吸附性能較弱者，則吸附劑需要大量使 用或者多種混合使用才能獲得合格的片劑，最終導致片重過大，常為500mg以上。采用此法 的專利，例舉如下：CN200910012090、CN01100286。還有很多速釋制劑也是采用固體吸附劑 這種固化方法，同樣存在上述缺點。如果采用水溶性固化材料，雖然能夠溶出完全，但也常 常需要大量使用，例如蔗糖、乳糖、甘露醇等。
[0010] 總之，固化后再添加緩控釋材料混合壓片的這種方法，固化材料只起到固化作用， 緩控釋材料只起到緩釋作用；此法制得的片劑，處方組成容易多而復雜，片重大，不利于患 者口服。為獲得良好的可壓性，此法就必須犧牲片重或者溶出度，可壓性、片重和溶出度合 格三者無法兼顧。
[0011] 文獻 Tao Y，Wan J，Xu H，et al. European Journal of Pharmaceutical Sciences，2008, 34 (4-5) :274-280.和專利CN200810012923,均為應用延遲釋放型材料通 過噴霧干燥技術進行微乳固化方面的資料，但是均沒有考察高黏度HPMC緩釋干乳粉的粉 體學性質和后續壓片的可操作性（堆密度、流動性、壓縮成型性等）。因此，高黏度HPMC緩 釋干乳粉，是否合適應用于片劑，是否也需要大量稀釋劑來改善壓縮成型性，是否片重過大 患者服用不方便，和緩釋干乳片的釋藥性能如何，目前尚未有研究，即尚未有一個具體可行 的緩釋干乳片的制備方案。除此之外，前者文獻中，噴霧干燥用料液的固含量為1.8%，有著 工業耗能較大的缺點；后者專利中使用噴霧干燥凝聚法，該法需要洗滌干燥，工序操作多， 且存在乙醇滲入微囊導致藥物泄露的危險。
[0012] 二氫吡啶類（dihydropyridine，DHP)鈣拮抗劑，俗稱"地平類降壓藥"，為20世紀 60年代后期研究開發的一類新型藥物，現已成為治療高血壓最重要的藥物類別之一。第一 代DHP鈣拮抗劑又稱短效DHP鈣拮抗劑，代表藥物有硝苯地平和尼卡地平等，其體內半衰期 及藥效持續時間均較短；第二代DHP如尼索地平、尼群地平等，與第一代DHP鈣拮抗劑相比， 藥效持續時間顯著延長，但其水溶性較差，即使藥物在體內釋放完全，生物利用度也較低； 第三代DHP鈣拮抗劑克服了前兩代DHP鈣拮抗劑藥效持續時間短及生物利用度低的缺點。
[0013] 第一、二代DHP鈣拮抗劑大多為水難溶性化合物，且吸收過程中可發生首過效應， 從而導致其生物利用度較低；此類藥物藥效持續時間通常較短，需讓患者頻繁服藥，因此依 從性較低；另外，此類藥物易有明顯的血藥濃度峰谷現象，容易造成反射性心率加快等毒副 作用。然而，這些藥物又有其獨特的臨床價值而不能被替代。因此，一種既能解決難溶性藥 物溶解性差，又能減少肝臟首過效應，同時能夠緩釋的給藥系統，將是十分有應用價值的。
【發明內容】
[0014] 本發明的目的在于，提供一種難溶性藥物口服緩釋干乳片及其制備方法。所述難 溶性藥物口服緩釋干乳片，能夠改善難溶性藥物的溶解溶出性能，減少藥物的肝臟首過效 應，提高藥物的生物利用度，同時能夠緩慢釋放藥物，使得血藥濃度平穩，減少患者服用次 數。
[0015] 所述難溶性藥物口服緩釋干乳片，其處方中，親水凝膠骨架材料既是固化材料，同 時也是緩釋材料。
[0016] 所述難溶性藥物口服緩釋干乳片，能夠克服現有緩釋干乳制劑的諸多缺點，例如： 處方組成復雜、工藝步驟多、片重過大不便口服、藥物溶出度不合格或對溶出條件要求苛刻 (要求溶出介質體積少，轉速高）。
[0017] 本發明的另一個目的在于，提供一種二氫吡啶類鈣拮抗劑（第一代和第二代）的 口服緩釋干乳片及其制備方法。其優勢在于，所述二氫吡啶類鈣拮抗劑的口服緩釋干乳片 能夠克服現有固體自乳化技術中，藥物溶出度不合格、對溶出條件要求苛刻，或處方組成復 雜、片重過大，或工序繁瑣費時費力，或非緩釋制劑等缺點。其優勢還在于，能夠釋藥完全， 減少肝臟首過效應，提高口服生物利用度，同時，避免峰谷現象血藥濃度平穩，減少患者服 用次數。
[0018] 本發明通過以下技術方案予以實現。
[0019] 本發明提供的難溶性藥物口服緩釋干乳片及其制備方法，其制備方法為：
[0020] a)使難溶性藥物完全溶解于自乳化體系以獲得載藥自乳化體系；
[0021 ] b)將載藥自乳化體系和親水凝膠骨架材料的水溶液混勻，作為噴霧干燥用料液；
[0022] c)調節合適的噴霧干燥條件，噴霧干燥獲得干乳粉；
[0023] d)將干乳粉和制劑所需的常規片劑輔料混合后濕法制粒壓片。