一種含洛索洛芬鈉的滲透泵控釋制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥品技術領域，尤其涉及一種含洛索洛芬鈉的滲透栗控釋制劑及其制 備方法。
【背景技術】
[0002] 洛索洛芬鈉又稱為羅索普洛芬鈉、環氧洛芬鈉、氯索洛芬鈉，是第一個苯丙酸類前 體型非留體消炎藥，化學名為2-[4-(2_氧代環戊烷-1-基甲基）苯基]丙酸鈉二水合物， 分子式為C15H17Na03,結構式如下：
[0003]
[0004] 該藥作為前體藥物，經消化道吸收后在體內轉化為活性代謝物，其活性代謝物通 過抑制前列腺素的合成而發揮鎮痛、抗炎及解熱作用，其鎮痛作用強度比吲哚美辛強10 倍，其抗炎和解熱作用與之相當。
[0005] 洛索洛芬鈉由日本三共株式會社首先研制，1986年7月在日本以商品名"樂松"上 市，規格為60mg，在日本為非甾體抗炎藥中銷量領先的品種，并于1999年在我國首次上市， 2012年洛索洛芬全球銷售額為6. 8億美元。現在已被日本藥局方收載，中國已進口，并已列 入國家九五和2010年新品開發推薦試制品種之一。洛索洛芬鈉與臨床上同類藥物相比，其 特點主要體現在：臨床效果好，口服后達峰時間短，副作用小。另一類特點是適應癥廣，臨床 上可廣泛用于類風濕性關節炎、腰痛、肩周炎、頸肩腕綜合癥等的抗炎鎮痛、手術、外傷后及 拔牙后的鎮痛消炎和急性上呼吸道炎癥的解熱鎮痛等。
[0006] 洛索洛芬鈉作為一種非活性的前體藥，是第一個苯丙酸類非留體抗炎藥，口服后 經胃腸道迅速吸收，以洛索洛芬鈉及反-OH活性代謝物兩種形式出現于血液中，并以較高 濃度分布在肝、腎、血漿中。原形藥半衰期為1.2h，活性代謝物半衰期為1.3h。健康成人口 服該藥物60mg后原形藥達峰時間為30min，活性代謝物達峰時間為50min左右，原形藥的 蛋白結合率為97. 0%，活性代謝物的蛋白結合率為92. 8%，其后大部分變為原形藥的葡萄 糖醛酸結合物或者羥基化物的葡萄醛酸結合物，主要經尿迅速排泄，口服8小時內約排出 50%，連續口服5天無積蓄性。長期服用耐受良好，副作用主要為胃腸道輕度和暫時不適。 由以上洛索洛芬鈉藥代動力學數據可知，其半衰期較短，就目前已上市劑型（普通片劑、膠 囊劑、顆粒劑等）而言，為達到治療效果一般每日需服藥3次，并且治療過程中偶有胃腸道 不適。綜上所述，現有洛索洛芬鈉藥物給藥次數多且釋放速度不易控制，吸收不好，并且還 易引起副作用產生。
【發明內容】
[0007] 本發明實施例提供了一種含洛索洛芬鈉的滲透栗控釋制劑，以解決現有技術中洛 索洛芬鈉藥物給藥次數多且吸收不好，并易產生副作用的問題。
[0008] 本發明實施例還公開了一種含洛索洛芬鈉的滲透栗控釋制劑的制備方法。
[0009] 為了解決上述問題，本發明實施例公開了一種含洛索洛芬鈉的滲透栗控釋制劑， 所述滲透栗控釋制劑為滲透栗控釋片，包括片芯和帶有釋藥孔的半透膜，所述片芯按重量 百分比由以下原料制成：洛索洛芬鈉35-45%、填充劑10-55%、滲透壓促進劑5-35%、釋放 調節劑0-15%、粘合劑0-10%、潤滑劑1-2%。
[0010] 可選的，所述帶有釋藥孔的半透膜為透水性的半透膜。
[0011] 可選的，所述半透膜按重量百分比由以下原料制成：成膜材料80-95%、制孔劑 5-20%，其中所述成膜材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯、聚氯乙烯、聚 乙烯醇和聚丙烯酸樹脂中的一種或多種，所述制孔劑為聚乙二醇、聚維酮、十二烷基硫酸鈉 和羥丙基纖維素中的一種或多種。
[0012] 可選的，所述半透膜上設有至少一個釋藥孔。
[0013] 可選的，所述釋藥孔直徑為0? 4mm~0? 8mm。
[0014] 可選的，所述半透膜重量為片芯重量的5-15%。
[0015] 可選的，所述填充劑為淀粉、糊精、乳糖、甘露醇和微晶纖維素中的一種或多種；所 述滲透壓促進劑為氯化鈉、氯化鉀、乳糖、甘露醇和蔗糖中的一種或多種；所述釋放調節劑 為聚氧乙烯、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、交聯聚維酮和阿拉伯 膠中的一種或多種；所述粘合劑為聚維酮、交聯聚維酮、淀粉、羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉 鈉、水、無水乙醇、任意比例的水-無水乙醇混合物中的一種或多種；所述潤滑劑為硬脂酸 鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或多種。
[0016] 可選的，所述片芯按重量百分比由以下原料制成：洛索洛芬鈉35~45%、乳糖 0~55 %、氯化鈉5~35 %、羥丙甲基纖維素0~15 %、微晶纖維素10~40 %、聚乙烯吡咯 烷酮0~10%、硬脂酸鎂0.5~2. 5%。
[0017] 為了解決上述問題，本發明實施例還公開了一種上述的含洛索洛芬鈉的滲透栗控 釋制劑的制備方法，包括以下步驟：
[0018] (1)將洛索洛芬鈉、填充劑、滲透壓促進劑、釋放調節劑、粘合劑過40-80目篩，并 按上述重量百分比含量混勻，然后加入乙醇制成軟材，然后過20-30目篩制粒，并進行干 燥，所述干燥的溫度為40-50°C，干燥時間為3. 5-4. 5h，然后過16-20目篩整粒后，按重量百 分比含量加入潤滑劑，混勻，得粒子；
[0019] (2)將步驟⑴所得粒子進行壓片，得片芯：
[0020] (3)將成膜材料和制孔劑按上述重量百分比溶解于水和丙酮的混合液中，形成半 透膜包衣液；
[0021] (4)將步驟（2)所得片芯用步驟（3)所得的包衣液進行包衣，得藥片，然后在藥片 上打孔，即得。
[0022] 可選的，步驟（1)中將洛索洛芬鈉、填充劑、滲透壓促進劑、釋放調節劑、粘合劑過 篩為采用60目篩，所述過篩制粒為采用20目篩制粒，所述干燥后整粒為采用20目篩。
[0023] 本發明提供的含洛索洛芬鈉的滲透栗控釋制劑，由于采用滲透栗控釋技術，口服 后胃腸道水分透過半透膜進入片芯使藥物溶解，藥物溶解后產生滲透壓可透過半透膜將水 分源源不斷的送入片芯，由于半透膜內容積的限制，藥物的近飽和溶液又不斷的通過釋藥 孔向外輸送，這樣就使藥物以恒定的速率釋放到片外；藥物的釋放速率不受胃液和食物的 影響，在預定的時間內可將片內的洛索洛芬鈉全部排出。本發明制劑可以每日給藥一次，每 次給藥1-2片就可以達到治療效果；與普通片相比，本發明的洛索洛芬鈉滲透栗控釋制劑 在一定時間范圍內藥物釋放達到或接近零級釋放，明顯延長半衰期，平緩血藥濃度"峰谷" 值，維持治療所需的血藥濃度，提高藥物的安全性、有效性和適應性，降低了藥物的不良反 應，且減少服藥次數，方便患者使用，為患者用藥提供新選擇。本發明提供的藥物制劑，不僅 可以減少給藥次數，提高患者順應性，還可以恒速釋藥，減少胃腸道刺激和血藥濃度波動， 同時豐富了臨床應用上醫生可選劑型種類。
[0024] 本發明提供的制備方法，簡單、高效，可操作性強，節約人力、物力，適合工業化生 產。
【附圖說明】
[0025] 通過閱讀下文優選實施方式的詳細描述，各種其他的優點和益處對于本領域普通 技術人員將變得清楚明了。附圖僅用于示出優選實施方式的目的，而并不認為是對本發明 的限制。而且在整個附圖中，用相同的參考符號表示相同的部件。在附圖中：
[0026] 圖1為本發明實施例1-4提供的含洛索洛芬鈉的滲透栗控釋制劑的釋藥曲線圖；
[0027] 圖2為本發明實施例1提供的含洛索洛芬鈉的滲透栗控釋制劑的滲透栗控釋制劑 的結構示意圖。
【具體實施方式】
[0028] 下文中將參考附圖并結合實施例來詳細說明本發明。需要說明的是，在不沖突的 情況下，本發明中的實施例及實施例中的特征可以相互組合。
[0029] 實施例1
[0030] 如圖2所示，本實施例提供了一種含洛索洛芬鈉的滲透栗控釋制劑，包括片芯3和 帶有釋藥孔1的半透膜2,其片芯按重量百分比由以下原料制成：洛索洛芬鈉（以無水物 計）90g，氯化鈉13g，乳糖4g，微晶纖維素103g，乙醇25g，硬脂酸鎂3g ;
[0031] 其半透膜按重量百分比由以下原料制成：醋酸纖維素40. 5g，聚乙二醇2. 59g，水 20ml，丙酮 1000ml。
[0032] 上述含洛索洛芬鈉的滲透栗控制制劑的制備方法如下：
[0033] (1)將洛索洛芬鈉、填充劑、滲透壓促進劑、釋放調節劑、粘合劑過60目篩，并按上 述重量百分比含量混勻，然后加入乙醇制成軟材，然后過20目篩制粒，并在50°C條件下進 行干燥4h，然后過20目篩整粒后，按重量百分比含量加入潤滑劑，混勻，得粒子；
[0034] (2)采用壓片機8. 5mm沖頭將步驟⑴所得粒子進行壓片，得片芯，所得片芯重量 為260mg;
[0035] (3)將醋酸纖維素、聚乙二醇按上述重量百分比溶解于水和丙酮的混合液中，形成 半透膜包衣液；
[0036] (4)將步驟⑵得到的片芯放入包衣鍋中，用步驟（3)得到的半透膜包衣液進行包 衣，得藥片，然后在藥片上任意部位打孔，即得，所得藥品釋藥孔孔徑為0. 6mm。
[0037] 實施例2
[0038] 本實施例提供了一種含洛索洛芬鈉的滲透栗控釋制劑，包括片芯和帶有釋藥孔的 半透膜，其片芯按重量百分比由以下原料制成：洛索洛芬鈉（以無水物計）90g，氯化鈉70g， 微晶纖維素20g，聚乙稀吡咯燒酮16g，乙醇20g，硬脂酸鎂4g ;
[0039] 其半透膜按重量百分比由以下原料制成：醋酸纖維素36. 3g，聚乙二醇3. 16g，水 20ml，丙酮 1100ml。
[0040] 上述含洛索洛芬鈉的滲透栗控制制劑的制備方法如下：
[0041] (1)將洛索洛芬鈉、填充劑、滲透壓促進劑、釋放調節劑、粘合劑過40目篩，并按上 述重量百分比含量混勻，然后加入乙醇制成軟材，然后過25目篩制粒，并在40°C條件下進 行干燥4. 5h，然后過16目篩整粒后，按重量百分比含量加入潤滑劑，混勻，得粒子；
[0042] (2)采用壓片