用于治療心血管疾病固體制劑的包衣技術的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，具體的，本發明涉及用于治療心血管疾病固體制劑的 包衣技術，包括包衣處方及包衣工藝。
【背景技術】
[0002] 隨著我國國民生活水平的提高，中國心血管病患病率今年處于持續上升階段，據 2014年心血管病報告，目前全國有心血管疾病患者約2. 9億，其中高血壓2. 7億，腦卒中至 少700萬，心肌梗死250萬，心力衰竭450萬，肺心病500萬，風心病250萬，先心病200萬， 每5個成年人中即有1人患有心血管疾病。由以上數據可以看出高血壓、腦卒中及心肌梗 死患者在心血管疾病患者中占比最大。
[0003] 氯吡格雷（又稱右旋氯吡格雷，CAS : 113665-84-2)，分子式：C16H16C1N02S，是臨床 口服抗凝血用藥，具有誘導性的血小板凝集抑制作用，通過抑制血小板凝集減少了動脈阻 塞的機會，達到預防中風和心臟病發作的療效，并能有效地治療和預防動脈粥樣硬化。氯吡 格雷臨床以硫酸鹽形式給藥，目前市場上氯吡格雷的制劑產品主要有波利維（Plavix)和 深圳信立泰藥業股份有限公司的泰嘉。
[0004]阿利沙坦酯（CAS :947331-05-7)，化學名：2_ 丁基-4-氯-1-[2' -(1H-四 唑-5-基）-1，1' -聯苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基）-羰氧基]-甲酯，是臨 床抗高血壓藥，具有血管緊張素II受體拮抗作用，阿利沙坦酯是由深圳信立泰藥業股份有 限公司上市的1. 1類新藥，商品名：信立坦，與同類型其他降壓產品（如氯沙坦）相比，阿利 沙坦酯具有毒性小、降壓效果優等特點。
[0005] 硫酸氫氯吡格雷和阿利沙坦酯均以口服給藥為主要給藥形式，其常見的劑型在去 除包衣后均為白色或類白色。
[0006]
[0007] 藥物的穩定性是制劑領域需要解決的重要問題之一，在儲存過程中，由于制劑質 量發生變化，從制劑外觀方面可能體現為顏色的變化進而影響臨床用藥。具體的，對于硫酸 氫氯吡格雷和阿利沙坦酯，其制劑暴露在高溫高濕環境下時均存在不同程度的制劑質量變 化和/或變色現象。在藥物制劑領域，解決以上技術問題的技術手段多樣，如調整制劑處 方、內外包裝、包衣處方工藝等等，其中改進包衣處方工藝是一種行之有效的解決方案。現 有技術多采用單一的羥丙甲纖維素或市售包衣材料進行包衣，如歐巴代（Opadry)等，其組 成多為：單一的羥丙甲纖維素、二氧化鈦、乳糖等等，而且市售的包衣材料配方固定，難以做 到根據產品特點進行調整。
[0008] 因此，尋找一種同時適用于硫酸氫氯吡格雷和阿利沙坦酯包衣處方及對應的包衣 工藝，使得所得硫酸氫氯吡格雷和阿利沙坦酯制劑在極端環境下（如高溫高濕環境）依然 保持穩定，是現有技術未解決的技術問題。
【發明內容】
[0009] 本發明的第一個目的在于提供同時適用于硫酸氫氯吡格雷或阿利沙坦酯的包衣 處方，該處方具有較現有技術具有更好的隔離效果，使得制劑在極端環境下（如高溫高濕 環境）亦可保持穩定，進而使得制劑在常規儲存條件下可以實現更長時間的保存，有利于 延長產品有效期。
[0010] 本發明的上述有益效果通過以下技術方案實現：
[0011] 一種用于硫酸氫氯吡格雷或阿利沙坦酯固體制劑的包衣處方，包含羥丙甲纖維 素I和羥丙甲纖維素II，其特征在于所述羥丙甲纖維素I與羥丙甲纖維素II的質量比為 1:1 ~5〇
[0012] 所述羥丙甲纖維素I為粘度為30~60mPa. s的羥丙甲纖維素，所述羥丙甲纖維素 II為粘度為2. 2~10mPa. s的羥丙甲纖維素。
[0013] 對于硫酸氫氯吡格雷及阿利沙坦酯產品，其包衣膜需要有較好的隔離效果及防潮 性，還要滿足一定的粘附性和韌性，市售包衣材料多為固定處方，如歐巴代（Opadry)等，其 處方通常包含成膜材料（如羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等）、增塑劑（如聚乙二 醇6000,檸檬酸三乙酯等）、抗粘劑（如滑石粉）、遮光劑（如二氧化鈦）等，市售的制劑包 衣材料由于粘附性、韌性、隔離效果等性質中至少一項不符合要求，使得其并不能滿足硫酸 氫氯吡格雷及阿利沙坦酯產品更高的質量儲存需求。具體的，由于硫酸氫氯吡格雷及阿利 沙坦酯制劑片芯處方中均含有較多崩解劑，使得片劑具有較強吸潮性能，當采用常規薄膜 包衣處方包衣時，由于衣膜隔離效果的限制，所得產品易受極端儲存條件影響而變質，表現 為片劑在除去包裝后在高濕（RH92. 5% )條件下放置一段時間后，包衣膜通常會出現開裂； 而在高溫高濕條件下（RH75%，40°C )放置一段時間后，包衣膜開通常裂后片芯表面變黃， 即便采用增加包衣厚度或采用多層包衣工藝均無法解決該技術問題。
[0014] 研究發現采用不同粘度的羥丙甲纖維素混合物包衣處方可以解決通過包衣手段 進一步延長硫酸氫氯吡格雷及阿利沙坦酯制劑在極端環境下穩定儲存的技術問題。具體 的，所述用于硫酸氫氯吡格雷或阿利沙坦酯固體制劑的包衣處方，該處方包含高粘度的羥 丙甲纖維素I和低粘度的羥丙甲纖維素II，其特征在于所述羥丙甲纖維素I與羥丙甲纖維 素II的質量比為1:1~5,其中，羥丙甲纖維素I為粘度為30~60mPa. S的羥丙甲纖維素， 所述羥丙甲纖維素II為粘度為2. 2~10mPa. s的羥丙甲纖維素。具體的，相同條件下高粘 度羥丙甲纖維素所形成包衣膜的致密性及衣膜強度均優于低粘度羥丙甲纖維素，但高粘度 羥丙甲纖維素包衣膜會使制劑溶出度降低，其包衣效率也不佳；而低粘度羥丙甲纖維素則 可配成較高濃度溶液，進而提高包衣效率，但低粘度羥丙甲纖維素通常衣膜強度不佳，在極 端儲存條件下無法實現較好的隔離效果；研究發現，當采用特定粘度范圍和特定比例的高 粘度的羥丙甲纖維素I和低粘度的羥丙甲纖維素II混合所得的混合包衣材料，可以兼顧高 粘度羥丙甲纖維素和低粘度的羥丙甲纖維素的優點，包衣處方適用于硫酸氫氯吡格雷和阿 利沙坦酯制劑產品的包衣。所述羥丙甲纖維素I采用市售的粘度在30~60mPa. s的羥丙甲 纖維素即可，如HPMC 60RT50、HPMC E50等，所述羥丙甲纖維素II采用市售的粘度在2. 2~ 10mPa. s的羥丙甲纖維素即可，如HPMC 606、HPMC E5、HPMC E6、HPMC VLV等，如無特別說 明，本發明所述粘度指代將待測物制備成水溶液檢測得到，所述粘度的檢測均為采用旋轉 式粘度計，采用中國藥典（2010版）附錄VI G第二法檢測得到（具體方法記載于中國藥典 2010版第二部關于羥丙甲纖維素的質量標準）。發明人通過大量實驗發現，當特定粘度范 圍內的高粘度羥丙甲纖維素I和低粘度羥丙甲纖維素II混合使用，并保證在一定比例范圍 內時，所得混合的羥丙甲纖維素能在保證包衣效率的同時，對制劑溶出度幾無影響，并在極 端儲存條件下依然可以實現較好的隔離效果。優選的，所述羥丙甲纖維素I與羥丙甲纖維 素II的質量比為1:2~4。
[0015] 所述包衣處方可以進一步含有遮光劑，所述遮光劑為本領域常見的遮光劑，如二 氧化鈦、氧化鋅、氧化鐵等，所述遮光劑的用量遵從本領域慣用的用量，優選的，所述遮光劑 的用量與羥丙甲纖維素I的質量比為1~2:1。
[0016] 前述包衣處方已經可以解決提高硫酸氫氯吡格雷及阿利沙坦酯制劑在極端條件 下儲存質量的技術問題，但是為了進一步優化技術方案，所述包衣處方還可以進一步含有 增塑劑、抗粘劑等輔料，所述增塑劑為本領域常用的增塑劑，如聚乙二醇6000,檸檬酸三乙 酯等，所述增塑劑的用量遵從本領域慣用的用量，優選的，所述增塑劑的用量與羥丙甲纖維 素I的質量比為〇. 1~〇. 5:1 ;所述抗粘劑為本領域常用的抗粘劑，如滑石粉等，所述抗粘 劑的用量遵從本領域慣用的用量。
[0017] 本發明的一個優選的技術方案，所述處方如下：
[0018]
[0019] 本發明的一個優選的技術方案，所述處方如下：
[0020]
[0021]
[0022] 本發明的一個優選的技術方案，所述處方如下：
[0023]
[0024] 本發明所述的包衣處方用于所有現有技術的硫酸氫氯吡格雷和阿利沙坦酯片芯 中均可以達到提高硫酸氫氯吡格雷及阿利沙坦酯制劑在極端條件下儲存質量的技術效 果，優選的，本發明所述的包衣處方可用于專利CN200610063151. 7、CN200710129305. 2、 CN201010579305. 4、CN201010543097. 2、CN201410324788. 1 等公開的處方工藝制備得到的 硫酸氫氯吡格雷片芯，以及專利CN200880001668. 0等公開的處方工藝制備得到的阿利沙 坦酯片芯中。所述硫酸氫氯吡格雷和阿利沙坦酯的片芯可為常見的臨床使用規格，具體的， 所述硫酸氫氯吡格雷的片芯可為25mg、75mg、300mg等規格，所述阿利沙坦酯的片芯可為 80mg、240mg 等規格。
[0025] 本發明的第二個目的在于提供一種包衣工藝，所述包衣工藝在硫酸氫氯吡格雷或 阿利沙坦酯制劑中使用，有利于輔助、配合前述包衣處方實現包衣效果，并解決提高硫酸氫 氯吡格雷及阿利沙坦酯制劑在極端條件下儲存質量的技術問題。
[0026] 所述工藝的上述有益效果通過以下技術方案實現：
[0027] 一種包衣工藝，所述包衣工藝包含如下步驟：
[0028] 1、將除