一種吉非替尼片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種吉非替尼片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 吉非替尼（化學名：N-(3-氯-4-氟苯基）-7_甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基）喹 唑啉-4-胺），是一種選擇性表皮生長因子受體（EGFR)釀氨酸激酶抑制劑，適用于表皮生 長因子受體酪氨酸激酶（EGFR TK)基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC)患者的三線、二線甚至一線治療。
[0003] 吉非替尼片（商品名"Iressa"，易瑞沙）由英國阿斯利康制藥有限公司首先研制 開發，2003年被美國、日本批準作為治療非小細胞肺癌的三線藥物上市，其在亞裔人群中有 效率較高。隨后的研究表明，其療效與EGFR突變密切相關，并于2009年7月1日獲歐盟藥 品管理局批準上市為靶向治療藥物，用于成人的EGFR基因突變的局部晚期或轉移性非小 細胞肺癌一線、二線和三線治療。2004年12月份，"易瑞沙"進入中國，用于既往接受過化 療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，2010年底，"易瑞沙"在我國又獲準用于治療表皮生 長因子受體酪氨酸激酶基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的一線 治療。
[0004] 目前，全世界范圍只有阿斯利康制藥有限公司和印度NATCO Pharma公司生產銷售 該品種，由于易瑞沙（阿斯利康產吉非替尼片，下同）價格昂貴（約600元/片），許多患者 不得不選擇使用相對便宜的印度NATCO Pharma公司的吉非替尼片，但通過對比研究發現， 印度NATCO Pharma公司生產的吉非替尼片劑的體外溶出非常差。
[0005] 固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生 理條件下的溶解以及在胃腸道的滲透。由于藥物的溶出對吸收具有重要影響，因此，體外溶 出度試驗可以在一定程度上預測其體內行為。吉非替尼在BCS(生物藥劑分類系統）中屬 于低溶解性-高滲透性藥物，該類藥物的溶出是藥物吸收的限速步驟，具有較好的體內外 相關性；即通過體外不同介質中測定的溶出曲線可以間接反映體內藥物釋放過程；因此， 吉非替尼制劑在不同溶出介質中的體外溶出可以作為評價藥物療效的重要指標。
[0006] 吉非替尼為難溶性藥物，其在水溶液中的溶解性呈pH依賴性，吉非替尼是一種弱 堿性化合物，含有兩個堿性基團，其pKa分別為5. 3和7. 2,所以吉非替尼可溶于pHl的環境 中，但隨著pH升高，溶解度在pH4至pH6之間急劇下降，在高于pH7下則幾乎不能溶解。一 項健康志愿者的實驗結果顯示，當pH值維持在5以上時，吉非替尼的吸收減少47%。由于 吉非替尼在PH5以上時難溶于水，給吉非替尼的制劑研究帶來了很大困難。歐、美對于本品 的體外溶出測定，均選用5%的吐溫-80水溶液為溶出介質，該條件下印度NATCO Pharma公 司的吉非替尼片60分鐘僅溶出30%左右，90分鐘時溶出度沒有明顯上升，說明大量吉非替 尼根本沒有釋放出來，也就無法達到治療有效濃度。
[0007] 此外，在對市場上的易瑞沙的試驗研究發現，其穩定性并不理想，接近效期產品的 溶出曲線發生了明顯改變，即使在非常容易釋放的鹽酸溶液中，45分鐘溶出度也由99%下 降為75%左右，已經不能達到該藥品的質量標準要求。也就是說，該藥品在體內的釋放已經 不能很好的達到治療所需的速度，這無疑會導致療效的下降，輕則延長治愈周期，重則延誤 治療最佳時期以致患者失去康復的機會。
[0008] CN103006608A公開了一種含有吉非替尼的藥物組合物，吉非替尼片劑采用粒度分 布為：D(0. 1) = 2-6iim，D(0. 5) = ll-20iim，D(0. 9) = 35-50iim 的吉非替尼制成。但即 使控制粒徑，45min溶出也僅為92%，藥物并未完全溶出。
[0009] CN102631347A公開了一種吉非替尼藥物組合物，由吉非替尼、稀釋劑、增溶劑、粘 合劑、崩解劑和潤滑劑組成。吉非替尼還可以非結晶態存在，從而進一步提高溶出效率。但 無定形的吉非替尼，其穩定性理論上較結晶態差，因此該發明解決了溶出慢的問題，但帶來 的新問題是穩定性差。
[0010] CN201110196655. 7公開了一種吉非替尼分散片及其制備方法和應用，采用加入酸 化劑的方法，提高吉非替尼的溶出速度。吉非替尼為堿性物質，在酸性條件下溶解度提高是 可以預見的，但經試驗發現，該分散片及制備方法實際并不能達到改善藥物溶出的作用，經 分析認為這是因為分散片的特點是快速釋放，因此按照該方法制備的吉非替尼分散片一經 服用即在胃部迅速釋放，而胃部本身就是酸性環境，并不需要額外增加酸化劑，吉非替尼在 胃部吸收有限，而腸道才是該藥的主要吸收部位，因此該方法制得產品并不能有效提高藥 物在胃腸道的吸收，并且過多的攝入酸性物質可能會增加胃的負擔，引起患者不適。
【發明內容】
[0011] 鑒于現有技術的不足，發明人擬提供一種完全溶出的吉非替尼片劑，所述片劑 45min可以完全溶出。
[0012] 具體而言，本發明是通過如下技術實現的：
[0013] 本發明提供了一種吉非替尼片劑，片劑中含有微粉化的吉非替尼、微粉化的乳糖、 微粉化的微晶纖維素、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。
[0014] 所述的吉非替尼片劑，吉非替尼D90 = 10-20 y m，
[0015] 所述的吉非替尼片劑，乳糖D90〈10 y m，微晶纖維素D90〈10 y m。
[0016] 優選地，乳糖D90〈5 ii m，微晶纖維素D90〈5 ii m。
[0017] 所述的吉非替尼片劑，崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維 酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。
[0018] 所述的吉非替尼片劑，粘合劑為聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或 多種。
[0019] 所述的吉非替尼片劑，以重量比計，吉非替尼與乳糖、微晶纖維素的比例為 1:0. 4-0. 7,優選為 1 :0? 5-0. 6。
[0020] 所述的吉非替尼片劑，片劑由如下方法制備：
[0021] (1)將吉非替尼微粉化處理，控制D90 = 10-20μm ;
[0022] (2)將乳糖、微晶纖維素分別微粉化處理，控制D90〈10 y m，備用；
[0023] (3)處方量稱取羧甲基淀粉鈉、粘合劑和微粉化的乳糖、微晶纖維素、吉非替尼，混 合均勻，加入純水適量，制粒，干燥，整粒，然后加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包 衣。
[0024] 與現有技術相比，本發明具有如下優勢：
[0025] (1)制備工藝簡單，適于工業化生產；
[0026] (2)藥物在45min可以完全溶出，保證藥物療效；
[0027] (3)不需要添加表面活性劑，避免了表面活性劑對胃腸道的刺激。
【具體實施方式】
[0028] 現通過以下實施例來進一步描述本發明的有益效果，實施例僅用于例證的目的， 不限制本發明的范圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾 也包含在本發明范圍之內。
[0029] 實施例1
[0030] 吉非替尼 250g 微晶纖維素 50g 乳糖 50g
[0031] 聚維酮 10.g 羧甲基淀粉鈉 20g 純水 適量 硬脂酸鎂
[0032] 制備工藝：
[0033] (1)將吉非替尼微粉化處理，D90=19. 8iim;
[0034] (2)將乳糖、微晶纖維素分別微粉化處理，乳糖D90=9. 6ym，微晶纖維素D90 = 9. 3iim,備用；
[0035] (3)處方量稱取羧甲基淀粉鈉、聚維酮和微粉化的乳糖、微晶纖維素、吉非替尼，混 合均勻，加入純水適量，制粒，干燥，整粒，然后加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包 胃溶衣，增重3%。
[0036] 實施例2
[0037] 吉非替尼 2:5:0g 微晶纖維素_ 100g 乳糖 l〇〇g 羥丙基纖維素 i()g 聚維酮 交聯聚維酮 20g 交聯羧甲基纖維素鈉l〇g 純水 適量 硬脂酸鎂 _5g
[0038] 制備工藝：
[0039] (1)將吉非替尼微粉化處理，D90 = 12. 5iim;
[0040] (2)將乳糖、微晶纖維素分別微粉化處理，乳糖D90 = 7. 1ym，微晶纖維素D90 = 6. 4 u m，備用；
[0041] (3)處方量稱取羥丙基纖維素、聚維酮、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和微粉 化的乳糖、微晶纖維素、吉非替尼，混合均勻，加入純水適量，制粒，干燥，整粒，然后加入處 方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包胃溶衣，增重4%。
[0042] 實施例3