一種甲狀腺片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種甲狀腺片，具體涉及一種有效成分碘賽羅寧（C15H12I 3N04，T3)及左 甲狀腺素（C15HnI 4N04，T4)含量均勻的甲狀腺片及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 甲狀腺片（規格：40mg/片）為上海長城藥業有限公司固體車間生產的固體片劑， 其主要用于各種原因引起的甲狀腺功能減退癥。本公司自產的甲狀腺粉原料為生產甲狀腺 片的起始原料。
[0003] 甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減），是由于甲狀腺激素合成及分泌減少，或其生 理效應不足所致機體代謝降低的一種疾病。人體分泌的甲狀腺激素主要為碘賽羅寧 (C 15H12I3N04，T3)及左甲狀腺素（C15H nI4N04，T4)，碘賽羅寧（C15H12I 3N04，T3)是人體內主要的 具有活性的甲狀腺激素，而左甲狀腺素（C15H nI4N04，T4)則被視為激素原，T4在垂體經5'脫 碘酶轉變成T3。正常人每日釋放T4與T3量分別為75及25ug。甲狀腺激素能促進物質氧 化，增加氧耗，提高基礎代謝率，使產熱增多，甲狀腺激素還可增強心臟對兒茶酚胺的敏感 性。甲狀腺激素為人體正常生長發育所必需，其分泌不足或過量都可引起疾病。甲狀腺功 能不足時，軀體與智力發育均受影響，可致呆小病（克汀病），成人甲狀腺功能不全時，則可 引起粘液性水腫。當患者出現甲狀腺功能減退癥時，臨床上一般通過服用動物來源的甲狀 腺片來補充患者體內的甲狀腺激素，起到治療甲狀腺功能減退癥的作用。
[0004] 目前國內甲狀腺片廠家生產原料基本上都采用豬的甲狀腺體，方法是除去豬甲狀 腺腺體的結締組織與脂肪，經絞碎、脫水、脫脂、干燥、粉碎過篩及總混，制成甲狀腺粉原料。 根據處方配比稱取甲狀腺粉原料適量，加入適宜輔料制粒、壓片并包制成糖衣片或薄膜衣 片。原有的甲狀腺粉、甲狀腺片的國家標準（收載于《中國藥典》2010年版二部第140-141 頁）只采用氧瓶燃燒-分光光度法測定產品中甲狀腺特有的化合物碘的含量，對于該藥品 在患者體內發揮藥效的主要成分碘賽羅寧（C 15H12I3N04，T3)、左甲狀腺素（C15H nI4N04，T4)的 含量未進行控制。該項標準僅控制碘的含量，不能全面反映甲狀腺產品的質量有效性，導致 臨床上使用的甲狀腺片治療效果有明顯差異。
[0005] 新版中國藥典（2015年版二部第198-199頁）收載了新的甲狀腺粉原料、甲狀 腺片標準，該標準參照美國藥典收載的甲狀腺粉原料及甲狀腺片標準（USP35, NF30, Page 4855-4856)制定，取消了原標準中化合物碘的含量測定，明確規定需對甲狀腺粉原料、甲狀 腺片中主要藥效成分碘賽羅寧（C 15H12I3N04，T3)和左甲狀腺素（C15H nI4N04，T4)進行含量測 定，并規定了其標準限度。
[0006] 新藥典標準規定：對于甲狀腺粉原料，按干燥品計算，每lg中含碘塞羅寧（T3)與 左甲狀腺素（T4)應分別為0? 13mg~0? 15mg和0? 52mg~0? 64mg。對于甲狀腺片，每片 成品按甲狀腺粉的標示量計算，每lmg中含碘塞羅寧（T3)與左甲狀腺素（T4)應分別為 0? 13yg~0? 15yg和0.52yg~0.64yg。據此折算，在理論片重為78mg的甲狀腺片中 應含左甲狀腺素（T4) 20. 8 y g~25. 6 y g，碘塞羅寧（T3) 5. 2 y g~6. 0 y g，主要藥效成分 T3占制劑片重的比例為0. 007%、T4占制劑片重的比例為0. 03%。新藥典標準中增加了 含量均勻度檢查項，規定每片甲狀腺片中左甲狀腺素和碘塞羅寧的均勻度應符合A+2.20S < 20.0。這對于一個傳統的動物來源的生化藥來說，面臨著比微量化學藥品還要嚴格的挑 戰。該項標準的提高直接導致按現行工藝生產的甲狀腺粉原料、甲狀腺片檢驗結果不符合 規定，目前國內所有的甲狀腺粉原料、甲狀腺片制劑均處于停產狀態，亟待進行工藝改進以 符合新的國家標準規定。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的在于，提供一種含量均勻的甲狀腺片及其制備方法，以克服現有技 術所存在的上述缺點和不足。
[0008] 本發明所需要解決的技術問題，可以通過以下技術方案來實現：
[0009] 作為本發明的第一方面，一種甲狀腺片，其特征在于，按照重量份數計，其配方包 括以下組分：
[0010] 甲狀腺粉 40~45份， 糊精 15~20汾， 硬脂酸鎂 1.0~2.0份， 蔗糖 20~25份， 5%淀粉漿 3~5份， 制成 1000片
[0011] 片重以 0? 071-0. 086g 計。
[0012] 其中，所述的甲狀腺粉原料按干燥品計算，每lg中含碘塞羅寧（T3)與左甲狀腺素 (T4)應分別為0? 13mg~0? 15mg和0? 52mg~0? 64mg。且所述甲狀腺粉原料篩目數< 60 目（優選的甲狀腺粉篩目數為：60~80目）。其所含碘賽羅寧（C15H12I 3N04, T3)及左甲狀 腺素（C15HnI4N04，T4)的含量均勻性RSD%均小于2.0%，含量均勻。
[0013] 所述甲狀腺粉的生產工藝步驟如下：
[0014] 1、絞碎：甲狀腺經整理除去結締組織與脂肪后，用一般生產區的絞肉機，將腺體絞 成漿狀并再重復絞一次；
[0015] 其中，步驟（1)所述絞肉機的網眼板Cp3-4mm。
[0016] 2、脫水：將甲狀腺體漿液裝入凍干盤，每盤約2-5kg，裝盤厚度不得超過2cm，置于 凍干機中凍干；
[0017] 2. 1預凍階段：開啟凍干機，將品溫迅速降至該制品所要求的溫度；
[0018] 其中，步驟（2)中，所述預凍溫度為-40°C以下，保持該溫度2-6小時。
[0019] 2. 2 -次升華階段：開啟真空栗，30分鐘真空度達到30Pa以下。按照該制品要求 加熱，升溫過程中系統溫度_40°C升至_5°C保溫，時間10-18小時。視樣品無水跡，該階段 結束；
[0020]2. 3二次升華階段：增加熱量，使品溫-5°c升至30°C，時間4-8小時；
[0021] 2. 4保溫階段：溫度低于35°C條件下保溫2-6小時后出箱。
[0022] 凍干曲線如下：
[0023] 序號? 階段 溫虔 時間
[0024] 1 預凍 室溫一低于-4(TC - 2 保溫 低于~40°C 2~6小時 3: 升溫 -40°C--5°C 1(T 18 小時 4 升溫 -5°C- 30°C 4~8小時 5 保溫 <35°C 2~6小時。
[0025] 3、粉碎過篩：用裝60目篩網的D級潔凈區萬能粉碎機將凍干脫水后的甲狀腺體打 成甲狀腺粗粉；
[0026] 其中，步驟（3)中，粉碎前后檢查篩網的完整性，篩網目數：60目。
[0027] 4、脫脂：將上述甲狀腺粗粉重新倒入防爆區的夾層鍋內，邊攪拌邊加入甲狀腺漿 液5倍量的乙醚，冷浸攪拌提取8小時，吸出上部乙醚，沉淀物用內襯100目尼龍布的網眼 筐過濾，濾干待粉末蓬松后送烘房進行干燥；
[0028] 5、干燥：將脫脂后的甲狀腺粉末攤在不銹鋼盤中，置防暴排風良好的D級潔凈區 真空干燥箱。
[0029] 其中，步驟（5)中，干燥溫度為55±5°C，真空度_0.08Mpa以上真空干燥，干燥時間 為4-6小時。
[0030] 6、含量及含量均勻性檢測：按以上工藝制備的甲狀腺粉原料按干燥品計算，每lg 中含碘塞羅寧（T3)與左甲狀腺素（T4)應分別為0? 13mg~0? 15mg和0? 52mg~0? 64mg， 且碘賽羅寧（C15H12I3N04, T3)及左甲狀腺素（C15HnI4N04, T4)的含量均勻性RSD%均小于 2.〇%，含量均勻。
[0031] 作為本發明的第二方面，一種甲狀腺片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0032] S1、粘合劑的配制
[0033] 5%淀粉漿液的配制：將配方量的淀粉用熱純化水配制為5%淀粉漿，冷卻至室溫 后待用；
[0034] S2、原輔料預處理
[0035]甲狀腺粉原料過60目篩、糊精、蔗糖打粉后用振蕩篩過80目篩，裝入清潔干燥塑 料袋內備用；
[0036] 分別按生產指令稱/量取原輔料，復核無誤后備用；
[0037] S3、制粒
[0038] 取處方量的甲狀腺粉、糊精、糖粉置于沸騰制粒機內，開啟沸騰制粒機使物料混 合5分鐘，邊混合邊加熱，保持進風溫度60-70°C，噴入5 %的淀粉漿液制成適宜顆粒，噴漿 時間大約為80-100分鐘；
[0039] 設定震搖間隙時間為60S，振搖次數為3次；漿液停噴后，繼續干燥，大約干燥時間 為20-30分鐘，當出風溫度達到30-40°C時出料，顆粒干燥后整粒；
[0040] S4、整粒、總混
[0041] 將干燥好的顆粒，用裝好16目不銹鋼篩網的顆粒機整粒；
[0042] 經整粒后的干燥顆粒，按處方比例再加入硬脂酸鎂置于多向運動混合機，混合 15-25分鐘，使