r>[0043] 吉非替尼 250g 微晶纖維素 50g
[0044] 乳糖 MGg 聚維酮 1% 羧甲基淀粉鈉 2%: 純水 適量 硬脂酸鎂 5g
[0045] 制備工藝：
[0046] (1)將吉非替尼微粉化處理，D90=12. 5iim;
[0047] (2)將乳糖、微晶纖維素分別微粉化處理，乳糖D90 = 4. 6 y m，微晶纖維素D90 = 3. 9iim,備用；
[0048] (3)處方量稱取羧甲基淀粉鈉、聚維酮和微粉化的乳糖、微晶纖維素、吉非替尼，混 合均勻，加入純水適量，制粒，干燥，整粒，然后加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包 胃溶衣，增重3. 2%。
[0049]實施例4
[0050] 吉非替尼 2:5〇g 微晶纖維素 100g 乳糖 75g 聚維酮 10g 羧甲基淀粉鈉 20g 純水 適量 硬脂酸鎂 5f
[0051] 制備工藝：
[0052] (1)將吉非替尼微粉化處理，D90 = 12. 5 ii m ;
[0053] (2)將乳糖、微晶纖維素分別微粉化處理，乳糖D90 = 4. 6 y m，微晶纖維素D90 = 3. 9iim,備用；
[0054] (3)處方量稱取羧甲基淀粉鈉、聚維酮和微粉化的乳糖、微晶纖維素、吉非替尼，混 合均勻，加入純水適量，制粒，干燥，整粒，然后加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包 胃溶衣，增重3. 2%。
[0055] 對比實施例1
[0056] 吉非替尼 250g 微晶纖維素 50g 乳糖 l〇〇g
[0057] 聚維酮 10g 羧甲基淀粉鈉 20g 純水 適量 硬脂酸鎂 5g
[0058] 制備工藝：
[0059] (1)將吉非替尼微粉化處理，D90 = 12. 5 ii m ;
[0060] (3)處方量稱取羧甲基淀粉鈉、聚維酮、乳糖、微晶纖維素和微粉化的吉非替尼，混 合均勻，加入純水適量，制粒，干燥，整粒，然后加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包 胃溶衣，增重3. 2%。
[0061] 對比實施例2
[0062] 吉非替尼 250.0 g 乳糖 163.5g 微晶纖維素 50.0 g 交聯羧甲基纖維素 20.0 g 聚維酮K3Q 10.0 g 十二烷基硫酸鈉 1.5g 硬脂酸鎂 5. Og 胃溶型薄膜包衣預混劑12. 5g_
[0063] 其中吉非替尼的粒度分布為：D (0? 1)=3 ii m，D (0? 5) = 13 ii m，D (0? 9) = 40μm。
[0064] 制備工藝：
[0065] 先將輔料（即，吉非替尼以外的物料）分別過80目篩，備用；
[0066] 取處方量的吉非替尼、乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉和交聯羧甲基纖維素 鈉，混合約15分鐘，使之均勻；
[0067] 將聚維酮K30溶于水，制成濃度為8%的粘合劑溶液，加入到上述混合粉末中，攪 拌，制備軟材，14目篩制顆粒，濕顆粒于60°C ±5°C干燥，至水分低于2%，干顆粒經20目篩 整粒，加入處方量硬脂酸鎂混勻，壓片。
[0068] 包衣：將胃溶型薄膜包衣預混劑加水制成濃度為18%的包衣液，該包衣液過100 目篩對片芯進行包衣，得本發明所述的吉非替尼片劑。
[0069] 對比實施例3
[0070] 吉非替尼 50.0 g 一水乳糖 32. 7g
[0071] 微晶纖維素 KX 0:g 交聯羧甲基纖維素鈉 4% 聚維酮 2. Og 十二烷基硫酸鈉 0. 3g 硬脂酸鎂 L 〇g
[0072] 制備工藝：
[0073] 聚維酮和十二烷基硫酸鈉溶于pHl的鹽酸溶液中，成制粒溶液；
[0074] 按處方量稱取未經粉碎的吉非替尼、乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉粉末 勻；加入制粒溶液制粒；將所得顆粒使用流化床干燥；整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻；壓制 成片。
[0075] 對比實施例4
[0076] 吉_替尼 250g 微晶纖維素 50g 甘露醇 l〇〇g 聚維酮 l〇g 羧甲基淀粉鈉 20g 純水 適量 硬脂酸鎂 5g
[0077] 制備工藝：
[0078] (1)將吉非替尼微粉化處理，D90 = 12. 5 ii m;
[0079] (2)將甘露醇、微晶纖維素分別微粉化處理，甘露醇D90 = 4. 3 ii m，微晶纖維素D90 =3. 4 u m，備用；
[0080] (3)處方量稱取羧甲基淀粉鈉、聚維酮和微粉化的乳糖、微晶纖維素、吉非替尼，混 合均勻，加入純水適量，制粒，干燥，整粒，然后加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包 胃溶衣，增重3.0%。
[0081] 驗證實施例
[0082] 1.溶出度測定法。照中國藥典2010年版二部附錄X C第二法，轉速：每分鐘50 轉；取樣時間：15分鐘；供試品溶液；取溶液10ml，濾過，精密量取續濾液2ml，置50ml容量 瓶中，加溶出介質稀釋至刻度；對照品溶液：l〇U g/ml ;測定方法：UV法；測定波長：334nm。
[0083] 2.有關物質。色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑， 以醋酸銨溶液（取醋酸銨6g，加水620ml混合均勻）-乙腈（620 :380)為流動相；檢測波長 為247nm，柱溫60°C。理論板數按吉非替尼峰計算應不低于2000,拖尾因子不得過1. 5。
[0084] 取含量測定項下的供試品溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液0. 4ml，置 100ml量瓶中，加0. 2% (v/v)三氟乙酸-乙腈（600 :400)溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照 溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液5 yl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使 對照溶液主峰高為滿量程的20% ;再精密量取供試品溶液和對照溶液各5 iil，分別注入液 相色譜儀，記錄色譜圖至供試品主峰保留時間的3倍，供試品溶液色譜圖中單個雜質峰面 積不得大于對照溶液主峰面積的1/2(0. 2% )。
[0085] 各實施例測定結果
[0086]
[0087]從表中可知，本發明實施例1-3,溶出迅速，15min完全溶出，加速考察，穩定性好， 有關物質基本不變；對比實施例1，未將乳糖、微晶纖維素微粉處理，溶出慢；對比實施例2， 采用現有技術，微粉處理原料并控制粒度，溶出較本發明慢；對比實施例3,將原料溶解在 鹽酸中，溶出有所提高，但穩定性差，加速后有關物質增加明顯；對比實施例4,用甘露醇代 替乳糖，溶出慢。
【主權項】
1. 一種吉非替尼片劑，其特征在于，片劑中含有微粉化的吉非替尼、微粉化的乳糖、微 粉化的微晶纖維素、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。2. 根據權利要求1所述的吉非替尼片劑，其特征在于，吉非替尼D90 = 10-20ym。3. 根據權利要求1所述的吉非替尼片劑，其特征在于，乳糖D90〈10ym，微晶纖維素 D90<10um〇4. 根據權利要求1所述的吉非替尼片劑，其特征在于，乳糖D90〈5i!m，微晶纖維素 D90<5um〇5. 根據權利要求1所述的吉非替尼片劑，其特征在于，崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯羧 甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。6. 根據權利要求1所述的吉非替尼片劑，其特征在于，粘合劑為聚維酮、羥丙基纖維 素、羥丙甲纖維素中的一種或多種。7. 根據權利要求1所述的吉非替尼片劑，其特征在于，以重量比計，吉非替尼：乳糖和 誠晶纖維素=1:0. 4_0. 7。8. 根據權利要求1所述的吉非替尼片劑，其特征在于，以重量比計，吉非替尼：乳糖和 誠晶纖維素=1:0. 5_0. 6。9. 根據權利要求1所述的吉非替尼片劑，其特征在于，片劑由如下方法制備： (1) 將吉非替尼微粉化處理，控制D90 = 10-20iim; (2) 將乳糖、微晶纖維素分別微粉化處理，控制DgCKlOym，備用； (3) 處方量稱取羧甲基淀粉鈉、粘合劑和微粉化的乳糖、微晶纖維素、吉非替尼，混合均 勻，加入純水適量，制粒，干燥，整粒，然后加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包衣。
【專利摘要】發明人提供一種溶出快速的吉非替尼片劑，所述片劑45min可以完全溶出。所述片劑中含有微粉化的吉非替尼、微粉化的乳糖、微粉化的微晶纖維素、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。
【IPC分類】A61K9/30, A61P35/00, A61P35/04, A61K31/5377
【公開號】CN105168169
【申請號】
【發明人】趙志全, 郝貴周, 鄭華, 曹淑忠
【申請人】山東新時代藥業有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2014年6月18日