余交聯聚維酮混合均勻，然后加 入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得片芯；
[0048] (4)將所得片進行片重差異考察，發現實施例2所獲得的片重差異在±1%內，好 于對比實施例1，原因是聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40為粘稠液體或膏體，本身就具有吸濕性， 這一特點也會在制備工藝上增加混合差異的困難，進而影響片重差異。
[0049] 本發明實施例3
[0050]
[0051] 制備工藝：
[0052] (1)將鹽酸厄洛替尼進行微粉碎，控制其百分之九十粒徑在l-20ym之間的任一 數值，平均粒徑在5-10 y m之間的任一數值；
[0053] (2)將粉碎后鹽酸厄洛替尼與表面活性劑、乳糖和適量微晶纖維素混合均勻后，混 合物再與70%羧甲基纖維素鈉和適量的粘合劑共聚維酮混合均勻，干法制粒；
[0054] (3)將上述顆粒整理后，先與剩余微晶纖維素和剩余羧甲基纖維素鈉混合均勻，然 后加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，壓片即得片芯；
[0055] (4)將片芯置包衣鍋內，包衣，干燥后即得鹽酸厄洛替尼片劑。
[0056] (5)將所得片劑進行溶出度考察將所得片劑進行溶出度考察，實驗結果見表1。
[0057] 表1--實施例3的溶出度檢查結果
[0058]
[0059] 本發明實施例4
[0060]
[0061] 制備工藝：
[0062] (1)將鹽酸厄洛替尼進行微粉碎，控制其百分之九十粒徑在1-20 ym之間，平均粒 徑在5-10 ym之間；
[0063] (2)將粉碎后鹽酸厄洛替尼與表面活性劑、乳糖混合均勻后，混合物再與70%羧 甲基纖維素鈉和適量的粘合劑共聚維酮混合均勻，干法制粒；
[0064] (3)將上述顆粒整理后，先與微晶纖維素和剩余羧甲基纖維素鈉混合均勻，然后加 入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，壓片即得片芯；
[0065] (4)將片芯置包衣鍋內，包衣，干燥后即得鹽酸厄洛替尼片劑。
[0066] (5)將所得片劑進行溶出度考察將所得片劑進行溶出度考察，實驗結果見表2。
[0067] 表2--實施例3的溶出度檢查結果
[0068]
[0069] 本發明實施例5
[0070]
[0071] 制備工藝：
[0072] (1)將鹽酸厄洛替尼進行微粉碎，控制其百分之九十粒徑在1-20 ym之間，平均粒 徑在5-10 ym之間；
[0073] (2)將粉碎后鹽酸厄洛替尼與表面活性劑、乳糖和適量微晶纖維素混合均勻后，混 合物再與70%羧甲基纖維素鈉和適量的粘合劑共聚維酮混合均勻，干法制粒；
[0074] (3)將上述顆粒整理后，先與剩余微晶纖維素和剩余羧甲基纖維素鈉混合均勾，然 后加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，壓片即得片芯；
[0075] (4)將片芯置包衣鍋內，包衣，干燥后即得鹽酸厄洛替尼片劑。
[0076] (5)將所得片劑進行溶出度考察將所得片劑進行溶出度考察，實驗結果見表3。
[0077] 表3--實施例5的溶出度檢查結果
[0078]
[0079] 由上述表1-3中試驗數據結果可知
，_本發明實施例_2_5所提供的鹽酸厄洛替尼片 劑的具有非常好的溶出度。
[0080] 為了進一步證明本發明所提供的鹽酸厄洛替尼的藥物穩定性，以下將進一步對本 發明所提供的鹽酸厄洛替尼進行藥物穩定性試驗。
[0081] 本發明實施例2-5所提供的鹽酸厄洛替尼片劑的都具有較好的穩定性，其中，實 施例2-5的數據效果優于實施例1。為了節省篇幅，以下僅列出實施例5所制備的鹽酸厄洛 替尼片劑的穩定性數據，具體試驗方法如下：
[0082] 藥物穩定性測試：
[0083] (1)取樣品，分別于高溫60°C、RH92. 5%和光照強度4500Lx±500Lx條件下放置， 分別于5天、10天取樣，檢測，并與0天相比較，試驗結果見表4。
[0084] 表4鹽酸厄洛替尼片影響因素試驗結果
[0085]
[0086] (2)取樣品，按市售包裝，在溫度40°C ±2°C、RH75% ±5%的條件下放置6個月。 于第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次進行檢測，并與0月結果相比較，試驗結 果見表5。
[0087] 表5鹽酸厄洛替尼片加速試驗結果
[0088]
[0089] (3)取樣品，在溫度25 °C ±2 °C、RH60 % ±10 %的條件下放置6個月。每3個月取 樣1次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣進行檢測，并將結果與0月比較， 試驗結果見表6。
[0090] 表6鹽酸厄洛替尼片室溫留樣試驗結果
[0091]
[0092] 由上述試驗數據結果可知，在本發明中的片劑在影響因素、加速及長期穩定性試 驗過程中溶出度、含量及有關物質檢查與〇天相比并未見顯著變化。從而充分說明本發明 所提供的鹽酸厄洛替尼片及其制備方法所制得的鹽酸厄洛替尼片在提高穩定性方面的優 越性。
[0093] 結論，本發明所提供鹽酸厄洛替尼片劑通過在合理的比例范圍內采用強效崩解 劑，同時聯合使用表面活性劑使難溶性藥物鹽酸厄洛替尼溶出，進而增加鹽酸厄洛替尼的 溶解度，提高其生物利用度。同時，本發明所提供的鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法具有工藝 簡單、質量可控、穩定性良好，有關物質降解物少，適用于工業化生產。在工藝中采用微粉化 方式，增加鹽酸厄洛替尼的溶解度，提高其生物利用度。通過處方及工藝的改進，顯著提高 了有效成分，提高了難溶性藥物鹽酸厄洛替尼的溶出度，提高了藥物的生物利用度，從而提 尚療效。
[0094] 以上所述僅為本發明的優選實施例而已，并不用于限制本發明，對于本領域的技 術人員來說，本發明可以有各種更改和變化。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修 改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種鹽酸厄洛替尼片劑，包括片芯和包衣，其特征在于，所述包衣占總片劑重量成分 比為3%-4%，所述片芯按照重量百分比含量，包括如下組分：鹽酸厄洛替尼20 % ~36 %，填充 劑50 % ~60 %，崩解劑5 % ~10 %，表面活性劑0. 1 % ~5 %，潤滑劑0. 1 % ~3 %，助流劑0. 1 % ~3%，粘合劑適量；所述填充劑選自乳糖、預交化淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸鈣、甘露醇 或糊精中的一種或一種以上；所述崩解劑選自羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲 淀粉鈉、交聯羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮或低取代羥丙纖維素中的一種或一種以上；所述表面 活性劑選自十二烷基硫酸鈉和/或吐溫；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂和/或硬脂富馬酸鈉； 所述助流劑選自微粉硅膠和/或滑石粉；所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、 聚維酮或淀粉的一種或一種以上；所述包衣由水溶性包衣材料和包衣溶劑組成，其中水溶 性包衣材料選自聚乙烯吡咯烷酮或歐巴代；包衣溶劑選自水或乙醇，或者是水和乙醇的混 合物。2. 根據權利要求1所述的鹽酸厄洛替尼片劑，其特征是所述的填充劑選自乳糖和微晶 纖維素。3. 根據權利要求1所述的鹽酸厄洛替尼片劑，其特征是所述的崩解劑選自羥甲淀粉 鈉。4. 根據權利要求1所述的鹽酸厄洛替尼片劑，其特征是所述的表面活性劑選自十二烷 基硫酸鈉。5. 根據權利要求1所述的鹽酸厄洛替尼片劑，其特征是所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂， 助流劑選自微粉硅膠。6. 根據權利要求1所述的鹽酸厄洛替尼片劑，其特征是所述的粘合劑選自聚維酮。7. 根據權利要求1-6之一所述的鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法，包括以下步驟：（1) 將鹽酸厄洛替尼進行微粉碎，控制其百分之九十粒徑在1-20ym之間，平均粒徑在5-10ym 之間；（2)將粉碎后鹽酸厄洛替尼原料與第一填充劑即總重量50~70%的填充劑及表面活 性劑混合均勻，再與第一崩解劑即總重量50~70%的崩解劑混合均勻，加入粘合劑制適量混 合均勻，干法制粒；（3)將上述顆粒整理后，加入第二填充劑即剩余填充劑和第二崩解劑即 剩余崩解劑，混合均勻，再與潤滑劑及助流劑混合均勻，壓片即得片芯；（4)將片芯置包衣 鍋內，包衣、干燥后即得鹽酸厄洛替尼片劑。8. 根據權利要求7所述的鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法，其特征是第一填充劑和第二 填充劑分別選自乳糖、微晶纖維素、預交化淀粉、硫酸鈣、磷酸鈣、甘露醇或糊精中的一種或 一種以上的組合物；第一崩解劑和第二崩解劑分別選自羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維 素鈉、羧甲淀粉鈉、交聯羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮或低取代羥丙纖維素中的一種或一種以上 的組合物。9. 根據權利要求7所述的鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法，其特征是第一填充劑選自乳 糖、預交化淀粉中的一種；第二填充劑選自硫酸鈣、磷酸鈣、微晶纖維素、甘露醇或糊精中的 一種。10. 根據權利要求7所述的鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法，其特征是第一填充劑為；乳 糖；第二填充劑為微晶纖維素；崩解劑為羥甲淀粉鈉。
【專利摘要】本發明公開了一種鹽酸厄洛替尼片劑及其制備方法，該鹽酸厄洛替尼片劑包括片芯和包衣，片芯按照重量百分含量包括如下組分：鹽酸厄洛替尼20％~36％、填充劑50％~60％、崩解劑5％~10％、表面活性劑0.1％~5％、潤滑劑0.1％~3％、助流劑0.1％~3％、粘合劑適量。該鹽酸厄洛替尼片劑通過在合理的比例范圍內采用強效崩解劑，同時聯合使用表面活性劑使難溶性藥物鹽酸厄洛替尼溶出，進而增加鹽酸厄洛替尼的溶解度，提高其生物利用度。本發明鹽酸厄洛替尼片劑制備工藝簡單、質量可控、穩定性良好，易工業化生產，大大減低商業化生產的成本。
【IPC分類】A61K9/36, A61K9/32, A61P35/00, A61K31/517
【公開號】CN105168172
【申請號】
【發明人】陳仙, 陳向明, 陳建華, 吳春梅, 朱書丹
【申請人】浙江華義醫藥有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年8月26日