一種硫氰酸紅霉素的精制方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種硫氰酸紅霉素的精制方法。
【背景技術】
[0002] 硫氰酸紅霉素 (Erythromycin Thiocyanate，簡稱硫紅）是紅霉素的硫氰酸鹽，為 白色或類白色的結晶性粉末，是一種大環內酯類的獸用抗生素，同時，硫氰酸紅霉素還可用 于合成克拉霉素、羅紅霉素和阿奇霉素等國內外熱銷的半合成紅霉素，是一種重要的醫藥 中間體。因此硫氰酸紅霉素作為藥物原料，其質量就顯得尤為關鍵。
[0003] 藥品質量的一個重要控制因素是雜質含量，藥品所含雜質越少，臨床不良反應的 發生率越低，安全性越好。利用硫氰酸紅霉素制備藥品同樣如此。因此，當硫氰酸紅霉素的 雜質含量較高時，為了本身質量及下游合成產品的質量，通常需要對硫氰酸紅霉素進行重 結晶等操作，以降低雜質的含量，但會造成生產成本的提高。產品透光率是評價雜質含量的 一個指標，如果透光率低，說明產品色澤不純，色素雜質較多，對合成下游產品不利。
[0004] 目前已有一些制備硫氰酸紅霉素的研究報道，例如申請號為201310036632.9的專 利申請公開了一種硫氰酸紅霉素的制備方法，方法如下:先制備硫氰酸紅霉素粗品，然后用 丙酮溶解，再用飽和Nacl溶液洗滌，制備含有紅霉素堿的丙酮溶液，之后加入硫氰酸鹽，酸 化、結晶、過濾、純水沖洗、干燥即可。該方法制得的硫氰酸紅霉素成品中透光率低，雜質含 量相對較高，而且硫氰酸鹽用量大，實際應用價值不高。
[0005] 申請號為201310053835.9的專利申請提供了一種硫氰酸紅霉素的精制方法，方法 如下：取硫氰酸紅霉素粗品，在溶劑中溶解后，堿處理，除去不溶物，加入硫氰酸鹽后，再加 酸調節pH至5.5-8.3;然后析出固形物，洗滌，干燥即可。該專利申請提供的方法，雖然一定 程度上提高了硫氰酸紅霉素的純度，但該方法得到的成品中仍透光率較低，需要進一步改 進。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在于提供一種硫氰酸紅霉素及其精制方法。
[0007] 本發明提供了一種硫氰酸紅霉素的精制方法，它包括如下步驟：
[0008] a、取硫氰酸紅霉素粗品，加入溶劑與混合堿溶液溶解，除去不溶物，得上清液；
[0009] 所述混合堿溶液為包含氫氧化鈉與碳酸鈉的水溶液，混合堿溶液中氫氧化鈉與碳 酸鈉的摩爾比為9:1~1:9;
[0010]所述溶劑為醇類溶劑或丙酮；
[0011] b、向步驟a的上清液中加入硫氰酸鈉，調節pH值為6.0~9.0，結晶，過濾，干燥，得 硫氛fe紅霉素成品。
[0012] 精制:盡量去除硫氰酸紅霉素中雜質的過程。
[0013] 其中，步驟a中，所述混合堿溶液中氫氧化鈉與碳酸鈉的摩爾比為3:7~8:2。
[0014] 進一步地，所述混合堿溶液中氫氧化鈉與碳酸鈉的摩爾比為7:3。
[0015] 其中，步驟a中，加入混合堿至溶液pH為9.2-9.5;和/或，溶液升溫至36-40°C。
[0016] 其中，步驟a中，所述溶劑為甲醇或乙醇；
[0017] 和/或，步驟a中，除去不溶物的方法為離心或過濾。
[0018] 進一步地，所述溶劑的用量為每十億單位紅霉素加入1.5~3.5L;優選地，甲醇的 用量為每十億單位紅霉素加入2.1~2.7L。
[0019] 其中，步驟b中，所述硫氰酸鈉的加入量為紅霉素摩爾量的0.1~0.8倍;優選地，硫 氰酸鈉的加入量為紅霉素摩爾量的〇. 2~0.6倍；
[0020] 和/或，加入硫氰酸鈉前，先將上清液升溫至39-43°C。
[0021 ] 其中，步驟b中，調節pH值為6 · 5~7 · 4;優選地，調節pH值為7 · 0~7 · 2。
[0022] 步驟b中，調節pH值用濃度為50~75% (v/v)的醋酸-甲醇混合液，其中，醋酸-甲醇 混合液中甲醇占總體積的65 %，醋酸占總體積的35 % ;優選醋酸-甲醇混合液的濃度為 65%〇
[0023] 其中，步驟b中，結晶的方法為加純化水結晶；優選地，所述純化水的加入量為溶劑 體積的〇. 5~2.0倍;更優選地，純化水的加入量為溶劑體積的0.7~1.2倍。
[0024] 本發明還提供了上述方法精制得到的硫氰酸紅霉素。
[0025] 本發明方法可以有效去除硫氰酸紅霉素粗品中雜質，得到的硫氰酸紅霉素成品透 光率高、收率高，產品質量好，而且本發明工藝路線簡單、生產運行成本低，具有良好的工業 應用前景。
[0026] 顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離 本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0027]以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內容 所實現的技術均屬于本發明的范圍。
【具體實施方式】
[0028] 下面以實施例作進一步說明，但本發明不局限于這些實施例。
[0029] 本發明所用的實驗試劑與儀器如下：
[0030] 試劑:NaOH(分析純）、無水Na2C〇3 (分析純）、冰醋酸（分析純）、甲醇(分析純）、硫氰 酸鈉(分析純)均為市售。
[0031] 儀器:便攜式pH計：購自梅特勒一托利多儀器(上海)有限公司；水浴鍋:購自鞏義 市予華儀器有限公司；攪拌器:購自金壇市華峰儀器有限公司；電熱恒溫鼓風干燥箱:購自 上海精宏實驗設備有限公司；高效液相色譜儀:購自Agilent Technologies;紫外可見分光 光度計:購自尤尼柯(上海)儀器有限公司。
[0032] 實施例1本發明硫氰酸紅霉素精制方法
[0033] 取400克硫氰酸紅霉素粗品（含水量31.17%，紅霉素效價為55611/11^;冊^：外標法 檢測，以干品計含紅霉素 A 73.37 %，含紅霉素 B 3.1 %，含紅霉素 C1.72%，含紅霉素 E 3.99 % )，加入甲醇(每十億單位紅霉素加入2.3升甲醇），攪拌，用混合堿溶液(氫氧化鈉與 碳酸鈉摩爾比為7 :3,濃度為24%)調節pH為9.5,并升溫至38±2°C，離心除去不溶物，甲醇 洗滌濾餅(每十億單位紅霉素用0.2升甲醇洗），合并洗液與離心液，升溫至41±2°C，加入 40%的硫氰酸鈉溶液(每1摩爾紅霉素加入0.4摩爾硫氰酸鈉），加入65%的醋酸甲醇溶液調 pH至8.8，加純化水(純化水加量為按溶劑體積量的0.4倍），養晶10分鐘，進行第二次調酸調 pH至7.1，加酸完畢后補加純化水(純化水加量為按溶劑體積量的0.6倍），降溫至10 ± 1°C， 過濾得硫氰酸紅霉素濕品，用純化水洗滌，50°C真空干燥一小時，即得硫氰酸紅霉素成品。
[0034] 硫氛酸紅霉素成品中：硫氛酸紅霉素 A的收率為92.93% ;HPLC外標法檢測，以干品 計，產品中含紅霉素 A 86.13%，含紅霉素 B 0.84%，含紅霉素 C 0.99%，含紅霉素 E 2.3%， 成品透光率95.98 %。
[0035] 本發明中，使用的硫氰酸紅霉素粗品，可通過購買市售產品獲得，也可采用現在方 法制備，如CN103275150A中制備的硫氰酸紅霉素粗品。本發明采用如下方法制備：
[0036] 紅霉素發酵液采用50nm~100nm孔徑的陶瓷膜過濾，濾液經離子交換樹脂脫色，脫 色液用200分子量的納濾膜進行濃縮，得到紅霉素濃縮液，其余廢水為納濾透析液;將紅霉 素濃縮液置于結晶罐，用40%的冰醋酸溶液調節pH為6.0~6.8,每十億單位紅霉素加入 0.0283L的40 %的硫氰酸鈉溶液，結晶析出硫氰酸紅霉素，固液混合物經板框過濾得硫氰酸 紅霉素粗品。
[0037]實施例2本發明硫氰酸紅霉素精制方法
[0038] 取400克硫氰酸紅霉素粗品（含水量31.17%，紅霉素效價為556u/mg;HPLC外標法 檢測，以干品計含紅霉素 A 73.37 %，含紅霉素 B 3.1 %，含紅霉素 C1.72%，含紅霉素 E 3.99 % )，加入甲醇(每十億單位紅霉素加入2.3升甲醇），攪拌，用混合堿溶液(氫氧化鈉與 碳酸鈉摩爾比為7 :3,濃度為20%)調節pH為9.4,并升溫至38±2°C，離心除去不溶物，甲醇 洗滌濾餅(每十億單位紅霉素用0.2升甲醇洗），合并洗液與離心液，升溫至41±2°C，加入 40 %的硫氰酸鈉溶液(每1摩爾紅霉素加入0.4摩爾硫氰酸鈉），加入65 %的醋酸甲醇溶液調 pH至8.8，加純化水(純化水加量為按溶劑體積量的0.4倍），養晶10分鐘，進行第二次調酸調 pH至7.1，加酸完畢后補加純化水(純化水加量為按溶劑體積量的0.6倍），降溫至10 ± 1°C， 過濾得硫氰酸紅霉素濕品，用純化水洗滌，50°C真空干燥一小時，即得硫氰酸紅霉素成品。
[0039] 硫氛酸紅霉素成品中：硫氛酸紅霉素 A的收率為92.9% ;HPLC外標法檢測，以干品 計，產品中含紅霉素 A 86.9%，含紅霉素 B 0.84%，含紅霉素 C 1.03%，含紅霉素 E 2.3%， 成品透光率92.93 %。
[0040] 實施例3本發明硫氰酸紅霉素精制方法
[0041 ] 取400克硫氰酸紅霉素粗品（含水量25.5%，紅霉素效價為604u/mg;HPLC外標法檢 測，以干品計含紅霉素 A 77.72%，含紅霉素 B 2.1 %，含紅霉素 C 2.9%，含紅霉素 E 3.6%)，加入甲醇(每十億單位紅霉素加入2.1升甲醇），攪拌，用混合堿溶液(氫氧化鈉與碳 酸鈉摩爾比為6:4,濃度為20%)調節pH為9.5,并升溫至38±2°C，離心除去不溶物，甲醇洗 滌濾餅(每十億單位紅霉素用0.2升甲醇洗），合并洗液與離心液，升溫至41 ±2°C，加入40% 的硫氰酸鈉溶液(每1摩爾紅霉素加入〇. 4摩爾硫氰酸鈉），加入65 %的醋酸甲醇溶液調pH至 8.8,加純化水(純化水加量為按溶劑體積量的0.4倍），養晶10分鐘，進行第二次調酸調pH至 7.1，加酸完畢后補加純化水(純化水加量為按溶劑體積量的0.4倍），降溫至10±1°C，過濾 得硫氰酸紅霉素濕品，用純化水洗滌，50°C真空干燥一小時，即得