批加入二甲胺鹽酸鹽（71g，0.87mol)，溫度控制 在20°C，反應3小時后，過濾，濾液濃縮至無溶劑蒸出，得到粗產品，精餾，收集86°C (186Pa) 餾分，得到102g的無色液體，總收率為90. 5%。
[0042] 實驗結果如下：
[0043] 產品純度（GC) :99.6%
[0044] 實施例3
[0045] 步驟1 :在高壓釜中加入乙酸乙酯（90g，1. 02mol)，乙醇鈉（139g，2mol)及540g的 混合溶劑（乙酸乙酯/乙醇=2. 2 :1)，關閉高壓釜，開動攪拌，氮氣置換，然后充入3. 0ΜΡ的 一氧化碳，升溫到60°C。該溫度和壓力下，反應8小時，降溫，泄壓，出料，得到中間體甲酰基 乙酸乙酯的鈉鹽。
[0046] 步驟2 :在三口燒瓶中加入中間體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽及450g混合溶劑（乙酸 乙酯/乙醇=2. 2 :1)，開動攪拌，40°C下分批加入二甲胺鹽酸鹽（128g，1. 58mol)，溫度控制 在40°C，反應6小時后，過濾，濾液濃縮至無溶劑蒸出，得到粗產品，精餾，收集86°C (186Pa) 餾分，得到132g的無色液體，總收率為91 %。
[0047] 實驗結果如下：
[0048] 產品純度（GC) :99. 5%
[0049] 實施例4
[0050] 步驟1 :在高壓釜中加入乙酸乙酯（100g，l. 14mol)，乙醇鈉（194g，2. 85mol)及 l〇〇〇g的混合溶劑（乙酸乙酯/乙醇=3 :1)，關閉高壓釜，開動攪拌，氮氣置換，然后充入 4. 0ΜΡ的一氧化碳，升溫到80°C。該溫度和壓力下，反應2小時，降溫，泄壓，出料，得到中間 體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽。
[0051] 步驟2 :在三口燒瓶中加入中間體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽及600g混合溶劑（乙酸 乙酯/乙醇=3 :1)，開動攪拌，60°C下分批加入二甲胺鹽酸鹽（186g，2. 28mol)，溫度控制在 60°C，反應8小時后，過濾，濾液濃縮至無溶劑蒸出，得到粗產品，精餾，收集86°C (186Pa)餾 分，得到147g的無色液體，總收率為90%。
[0052] 實驗結果如下：
[0053] 產品純度（GC) :99· 5%
[0054] 實施例5
[0055] 步驟1 :在高壓爸中加入乙酸乙酯（88g，lmol)，甲醇鈉（54g，lmol)及440g的混合 溶劑（乙酸乙酯/乙醇=1 :1)，關閉高壓釜，開動攪拌，氮氣置換，然后充入3. 0ΜΡ的一氧 化碳，升溫到40°C。該溫度和壓力下，反應4小時，降溫，泄壓，出料，得到中間體甲酰基乙酸 乙酯的鈉鹽。
[0056] 步驟2 :在三口燒瓶中加入中間體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽及176g混合溶劑（乙酸 乙酯/乙醇=1 :1)，開動攪拌，l〇°C分批加入二甲胺鹽酸鹽（82g，lmol)，溫度控制在10°C， 反應4小時后，過濾，濾液濃縮至無溶劑蒸出，得到粗產品，精餾，收集86°C (186Pa)餾分，得 到127g的無色液體，總收率為89%。
[0057] 實驗結果如下：
[0058] 產品純度（GC) :99· 5%
[0059] 實施例6
[0060] 步驟1 :在高壓釜中加入乙酸乙酯（70g，0.79mol)，乙醇鈉（51g，0.952mol)及 210g的混合溶劑（乙酸乙酯/乙醇=1. 5 :1)，關閉高壓釜，開動攪拌，氮氣置換，然后充入 2. 0ΜΡ的一氧化碳，升溫到50°C。該溫度和壓力下，反應3小時，降溫，泄壓，出料，得到中間 體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽。
[0061] 步驟2 :在三口燒瓶中加入中間體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽及210g混合溶劑（乙酸 乙酯/乙醇=1.5 :1)，開動攪拌，20°C下分批加入二甲胺鹽酸鹽（71g，0.87mol)，溫度控制 在20°C，反應3小時后，過濾，濾液濃縮至無溶劑蒸出，得到粗產品，精餾，收集86°C (186Pa) 餾分，得到101. 8g的無色液體，總收率為90%。
[0062] 實驗結果如下：
[0063] 產品純度（GC) :99.6%
[0064] 實施例7
[0065] 步驟1 :在高壓釜中加入乙酸乙酯（90g，1. 02mol)，乙醇鈉（108g，2mol)及540g的 混合溶劑（乙酸乙酯/乙醇=2. 2 :1)，關閉高壓釜，開動攪拌，氮氣置換，然后充入3. 0ΜΡ的 一氧化碳，升溫到60°C。該溫度和壓力下，反應8小時，降溫，泄壓，出料，得到中間體甲酰基 乙酸乙酯的鈉鹽。
[0066] 步驟2 :在三口燒瓶中加入中間體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽及450g混合溶劑（乙酸 乙酯/乙醇=2. 2 :1)，開動攪拌，40°C下分批加入二甲胺碳酸鹽（169g，1. 58mol)，溫度控制 在40°C，反應6小時后，過濾，濾液濃縮至無溶劑蒸出，得到粗產品，精餾，收集86°C (186Pa) 餾分，得到13lg的無色液體，總收率為89. 6%。
[0067] 實驗結果如下：
[0068] 產品純度（GC) :99. 5%
[0069] 實施例8
[0070] 步驟1 :在高壓釜中加入乙酸乙酯（100g，l. 14mol)，乙醇鈉（154g，2.85mol)及 l〇〇〇g的混合溶劑（乙酸乙酯/乙醇=3 :1)，關閉高壓釜，開動攪拌，氮氣置換，然后充入 4. 0ΜΡ的一氧化碳，升溫到80°C。該溫度和壓力下，反應2小時，降溫，泄壓，出料，得到中間 體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽。
[0071] 步驟2 :在三口燒瓶中加入中間體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽及600g混合溶劑（乙酸 乙酯/乙醇=3 :1)，開動攪拌，60°C下分批加入二甲胺磷酸鹽（326g，2. 28mol)，溫度控制在 60°C，反應8小時后，過濾，濾液濃縮至無溶劑蒸出，得到粗產品，精餾，收集86°C (186Pa)餾 分，得到149g的無色液體，總收率為91 %。
[0072] 實驗結果如下：
[0073] 產品純度（GC) :99.4%。
【主權項】
1. 一種N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法，其特征在于： (1) 乙酸乙酯和一氧化碳在乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑介質中，催化劑作用下反應得 到甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽；催化劑為乙醇鈉或甲醇鈉，催化劑與原料乙酸乙酯的摩爾比為 1 :1~2. 5 :1，溶劑乙酸乙酯與乙醇的質量比為1 :1~3 :1 ; (2) 甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽加入到乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑后，再與二甲胺鹽反應 制得N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯；乙酸乙酯與乙醇的質量比為1 :1~3 :1。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟（2)中二甲胺鹽為二甲 胺鹽酸鹽，二甲胺碳酸鹽，二甲胺硫酸鹽，二甲胺磷酸鹽，二甲胺鹽與乙酸乙酯的摩爾比為 1 :1 ~2 :1〇3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟⑴中反應壓力為2~ 4MPa，反應溫度為30~80°C，反應時間為2~8h。4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟⑵中反應壓力為2~ 4MPa，反應溫度為0~60°C，反應時間為2~8h。5. 根據權利要求1或3所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟（1)具體步驟為，在 高壓釜中加入乙酸乙酯，甲醇鈉或乙醇鈉及乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑，關閉高壓釜，開動 攪拌，氮氣置換，然后充入一氧化碳，升溫反應，得到中間體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽。6. 根據權利要求1或2或4所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟⑵具體步驟 為，甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽及乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑，攪拌，分批加入二甲胺鹽，反應 得到N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。7. 根據權利要求1至4任意一項所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟（1)中催 化劑與原料乙酸乙酯的摩爾比為2 :1，乙酸乙酯與乙醇的質量比為2. 2 :1。8. 根據權利要求1至4任意一項所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟（2)中催 化劑與乙酸乙酯的摩爾比為2 :1，乙酸乙酯與乙醇的質量比為2. 2 :1。
【專利摘要】本發明涉及N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法。其步驟如下(1)乙酸乙酯和一氧化碳在乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑介質中，催化劑作用下反應得到甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽；催化劑為乙醇鈉或甲醇鈉；(2)甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽加入到乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑后，再與二甲胺鹽反應制得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。其避免使用昂貴及毒性大的原材料，工藝簡單，易操作，兩步法使得各種雜質的含量降到最低，提高了的主反應的轉化率；通過調整混合溶劑的比例來降低反應體系的粘稠度，使得工藝更容易放大，適合大規模的工業化生產。
【IPC分類】C07C67/36, C07C229/30, C07C69/732, C07C227/08
【公開號】CN105646257
【申請號】
【發明人】李文森
【申請人】南京卓業醫藥技術有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年11月12日