乙酸乙酯。
[0040] 本發明提供的合成方法的主要特征在于：
[0041] 1、氨基酸的氨基保護直接在縮合反應中實現，避免了氨基保護劑的重復使用，簡 化了反應步驟，減少了新的氨基保護劑的使用并減少新雜質的產生，降低了生產成本；
[0042] 2、甲基化試劑使用了重氮甲烷，代替了硫酸二甲酯、碘甲烷等劇毒、昂貴的甲基化 試劑，反應生成氮氣，減少了酸性廢水的排放，工藝路線更加綠色環保；
[0043] 3、反應經過四步反應一步精制，四步反應均使用同一種溶劑，步驟簡單易操作，單 一溶劑精制，且制備的拉科酰胺純度達到99.95%以上，手性純度達到99.9%。
【具體實施方式】
[0044] 實施例l(R-2_異丁氧羰基-N-芐基-3-羥基丙酰胺的合成）
[0046] 將D-絲氨酸50g加入到200ml二氯甲烷中，降溫至-15°C，滴加96.2g三乙胺，滴畢攪 拌lOmin，滴加130g氯甲酸異丁酯，滴畢攪拌lOmin，緩慢加入51g芐胺，加完反應2h，依次用 200ml水、200ml lmo 1/L的HC1溶液、200ml8 %碳酸氫鈉溶液、200ml水洗滌二氯甲烷相，無水 硫酸鈉干燥，抽濾，濾液直接用于下一步反應。
[0047] 實施例2(R-2_異丁氧羰基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的合成）
[0049] 冰浴下向上述二氯甲烷溶液中滴加含有20.5g重氮甲烷的乙醚溶液200ml，滴畢， 升至室溫反應5h，反應完畢后加入300ml水洗，無水硫酸鈉干燥，二氯甲烷相直接用于下一 步反應。
[0050] 實施例3(R-2_氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的合成）
[0052] 向上述二氯甲烷相中滴加120ml濃鹽酸，控制溫度在20-30°C，滴畢反應211。30〇1111 水萃取，水相用30 %氫氧化鈉水溶液調節pH12，用300ml二氯甲烷萃取水相，二氯甲烷相用 無水硫酸鈉干燥后抽濾，濾液直接用于下一步反應。
[0053] 實施例4(R-2_乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的合成）
[0055]向上述二氯甲烷溶液中滴加42g乙酸酐，控制溫度在20-30 °C，反應2h，依次用 150ml水洗、150ml8 %碳酸氫鈉溶液堿洗、150ml水洗，二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥、抽濾， 將二氯甲烷蒸干得到拉科酰胺異構體粗品。
[0056] 將上述固體于50°C溶于170ml乙酸乙酯中，攪拌lh降溫至0-10°C析晶lh，抽濾， 30ml乙酸乙酯淋洗濾餅。50-60 °C鼓風烘干得產品80.9g。純度99.95 %，手性純度99.90 %， 收率68 %。
[0057] 實施例5(R-2_乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的合成）
[0058]向實施例3的二氯甲烷溶液中滴加43g乙酸酐，控制溫度在20-30°C，反應2h，依次 用150ml水、150nl8 %碳酸氫鈉溶液、150ml水萃取，二氯甲燒相用無水硫酸鈉干燥、抽濾，將 二氯甲烷蒸干得到拉科酰胺異構體粗品。
[0059] 將上述固體于50°C溶于100ml乙酸乙酯中，滴加100ml正庚烷，滴畢攪拌降溫至Ο-? 0 °C 析晶， 抽濾， 30ml 乙酸乙 酯淋洗濾餅。 50-60 °C 鼓風烘干得產品 82. 3g 。 純度 99.90 % ， 手 性純度99.80 %，收率69.2 %。
【主權項】
1. 一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，將D-絲氨酸、叔胺、氯甲酸烷基酯和芐胺反應 生成R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-羥基丙酰胺;然后與重氮甲烷反應生成R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，然后經過還原和乙酰化得到拉科酰胺。2. 如權利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，包括以下步驟： (1) 以二氯甲烷為反應溶劑，控制反應溫度_l〇°C~-15°C，反應容器中先加入D-絲氨 酸，然后依次加入叔胺、氯甲酸烷基酯和芐胺后反應1.5~3.5小時，反應完畢后依次經水 洗、酸洗、堿洗、水洗、抽濾，得到含有R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-羥基丙酰胺的二氯甲烷溶 液;所述D-絲氨酸、氯甲酸烷基酯、叔胺和芐胺的摩爾比為1:1.9~2.1:1.9~2.1:0.95~ 1.05； (2) 控制反應溫度0°C以下，向步驟（1)的二氯甲烷溶液中，滴加重氮甲烷的乙醚溶液， 滴畢室溫下反應4-6小時，反應完畢后，經水洗得到含有R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-甲氧基 丙酰胺的二氯甲烷溶液;所述重氮甲烷與D-絲氨酸的摩爾比為1.00~1.05:1; (3) 向步驟(2)的二氯甲烷溶液中滴加酸，控溫在20 °C~30 °C下反應1.5~3.5小時，反 應完畢后加水萃取，水相加無機堿調節pH值至11~13,加入二氯甲烷萃取，有機相抽濾后得 到含R-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液;所述乙酰化試劑與D-絲氨酸的摩 爾比為0.85~0.90:1; (4) 向步驟(3)的二氯甲烷溶液中滴加乙酰化試劑，滴畢，控制溫度在20-30 °C反應1.5 ~3.5小時，然后經水洗、堿洗、水洗后，抽濾，濾液減壓蒸餾得到拉科酰胺粗品； (5) 將拉科酰胺粗品溶于有機溶劑中，降溫至0-10°C結晶，抽濾、干燥得到拉科酰胺純 品。3. 如權利要求1或2所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述氯甲酸烷基酯為 氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯或氯甲酸異丁酯。4. 如權利要求3所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述氯甲酸烷基酯為氯甲 酸異丁酯。5. 如權利要求1或2所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述叔胺為二異丙基 乙胺、N-甲基嗎啉、三正丁胺、三乙胺或2,6_二甲基吡啶。6. 如權利要求5所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述叔胺為三乙胺。7. 如權利要求2所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述乙酰化試劑為乙酰氯 或乙酸酐。8. 如權利要求7所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述乙酰化試劑為乙酸 酐。9. 如權利要求2所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步驟(5)中的有機溶 劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚、甲基環己烷、四氫呋喃、1，4_二氧六 環、正己烷-乙酸乙酯、正庚烷-乙酸乙酯或石油醚-乙酸乙酯。10. 如權利要求9所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步驟(5)中的有機溶 劑為乙酸乙酯。
【專利摘要】本發明公開了一種拉科酰胺的合成方法。該方法是將D-絲氨酸、叔胺、氯甲酸烷基酯和芐胺反應生成R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-羥基丙酰胺；然后與重氮甲烷反應生成R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，然后經過還原和乙酰化得到拉科酰胺。該方法制備的拉科酰胺純度達到99.95％以上，手性純度達到99.90％。
【IPC分類】C07C269/06, C07C271/22, C07C237/22, C07C231/12, C07C269/04, C07C231/24, C07C237/06
【公開號】CN105646284
【申請號】
【發明人】周顯峰, 李卓華, 左景冉, 吳兆申, 李文華, 李法東, 余志海, 董廷華, 張兆珍, 吳柯, 李保勇
【申請人】齊魯天和惠世制藥有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月15日