一種維蘭特羅中間體及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及維蘭特羅及其關鍵中間體（5R)-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜 環己烯-6-基）-1，3噁唑烷-2-酮的制備方法技術領域。
【背景技術】
[0002] β 2-腎上腺素受體激動劑是臨床上應用最為廣泛的治療哮喘和慢性阻塞性肺病 的藥物。目前市場上可得到的β 2-腎上腺素受體激動劑最長作用持續時間為12小時，這 就導致了每天需給藥兩次。近十幾年來，開發具有高效力、高選擇性、起效快、作用時間長、 每天給藥一次的β 2-腎上腺素受體激動劑引起了醫藥行業的高度關注。三苯乙酸維蘭特 羅是由葛蘭素集團有限公司開發的一種新型超長效β 2-腎上腺素受體激動劑，具有支氣 管擴張作用。
[0003] 維蘭特羅的化學名稱是4-{(lR)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯芐基）氧基]乙氧基}己 基）氨基]-1-羥乙基}-2_(羥甲基）苯酚，其結構式如下：
[0005] 維蘭特羅的合成路線主要是：
[0007] (5R)-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環己烯-6-基）-1，3噁唑烷-2-酮是 制備維蘭特羅的一個重要的中間體。目前該中間體的合成主要有兩種方法：
[0008] 1 :參考Laurus Labs有限公司發表的專利W02014041565,其合成路線主要如下：
[0009]
[0010] 該方法缺點明顯，起始原料為4-溴-2-羥甲基苯酚，價格比較昂貴，接下來的兩步 反應條件苛刻，需要低溫-75°C，且產率不高。很明顯不適合大規模的工業生產。
[0011] 2 :參考文獻 J. Med. Chem. 2010, 53, 4522-4530 和專利 W02003024439,合成路線如 下：
[0013]
該路線以水楊醛為原料，經過七步合成最終 中間體，但是有一步反應，2-溴-1- (2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環己烯-6-基）乙酮 和亞胺二羧酸二叔丁酯的反應，產率較低，只有58% ;同時亞胺二羧酸二叔丁酯和碳酸銫的 價格比較昂貴，成本較高；且下一步還要酸解掉一個叔丁氧羰基，原子利用率比較低。
[0014] 顯然更需要一種適合于工業化生產的合成路線。
【發明內容】
[0015] 本發明的目的就是針對上述現有技術的不足，提供一種新的維蘭特羅中間體，利 用該中間體制備維蘭特羅成本低，利于工業化生產。
[0016] 本發明的另外目的就是提供所述的維蘭特羅新中間體制備方法及其應用。
[0017] 為達上述目的，本發明采取的技術方案如下：
[0018] -種新的維蘭特羅中間體，如下式的化合物2 :
[0019]
[0020] 化合物2的化學名稱為2-(3-羥甲基-4-羥基苯基）-2_羰基乙基氨基甲酸叔丁 酯。
[0021] 式2化合物的制備方法，該方法是在溶劑介質中，堿存在的情況下，用二碳酸二叔 丁酯保護式6化合物的氨基形成：
[0022]
[0023] 上述式2化合物的制備中，反應溶劑最優選四氫呋喃和水（體積比1 :1)的混合溶 劑。堿最優選碳酸氫鈉，反應時堿為過量，優選4-8摩爾當量，最優選6摩爾當量（以化合 物6計）。二碳酸二叔丁酯為1. 0-1. 1摩爾當量（以化合物6計）。反應溫度沒有特別限 制，常溫反應即可。
[0024] 進一步，所述的式6化合物是在有機溶劑存在下，通過式5化合物與烏洛托品發生 德爾賓反應，再經過酸化水解得到：
[0025]
[0026] 上述式6化合物的制備中，德爾賓反應溶劑優選為乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸異 丙酯的一種或其混合；C1-C4的醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇的一種或其混合，更優選乙酸乙 酯。烏洛托品為過量，優選1. 0-2. 0摩爾當量，更優選1. 1摩爾當量，濃鹽酸為過量，優選5 摩爾當量（均以化合物5計）。反應溫度沒有特別限制，常溫反應即可。
[0027] 上述式6化合物的制備中，酸性水解過程中，溶劑優選C1-C4的醇類，如甲醇、乙 醇、異丙醇的一種或其混合，更優選乙醇。酸優選濃鹽酸，濃鹽酸為過量，優選1. 0-8. 0摩爾 當量，更優選5摩爾當量（均以化合物5計）。反應溫度沒有特別限制，常溫反應即可。
[0028] 進一步，所述的式5化合物是以醋酸為溶劑，用硼氫化鈉將化合物4還原得到：
[0029]
G
[0030] 進一步，所述的式4化合物是在路易斯酸條件下，水楊醛3和溴乙酰溴發生傅克酰 基化反應得到：
[0031]
[0032] 式2化合物在制備維蘭特羅時的應用，可通過兩步反應得到維蘭特羅的關鍵中間 體（5R)-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環己烯-6-基）-1，3噁唑烷-2-酮，方法如 下：
[0033] (5R)-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環己烯-6-基）-1，3噁唑烷-2-酮（式 1化合物）的制備方法，包括如下步驟：
[0034] 1)在溶劑介質中，催化劑存在的情況下，2, 2-二甲氧基丙烷與化合物2反應得式 7化合物：
[0035]
[0036] 2)在溶劑中，將式7化合物進行不對稱還原得到式8化合物
[0037]
[0038] 3)在有機溶劑體系中，強堿作用下，化合物8進行自身的縮合形成式1化合物， 即維蘭特羅中間體（5R) -5- (2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環己烯-6-基）-1，3噁唑 烷-2-酮
[0039]
[0040] 式1化合物的制備，步驟1)溶劑優選自乙酸烷基酯和氯代試劑，乙酸烷基酯如乙 酸乙酯、乙酸異丙酯等；氯代試劑如二氯甲烷等。催化劑優選對甲苯磺酸一水合物，催化劑 的量優選0.05摩爾當量（以化合物2計）。2, 2-二甲氧基丙烷過量，優選1. 1-3.0摩爾當 量，更優選2摩爾當量（均以化合物2計）。反應溫度優選10-50°C，最優選45°C。步驟2) 的還原反應優選在四氫呋喃溶劑中，以（R)-Me-CBS為催化劑，用硼烷的1摩爾的四氫呋喃 溶液將化合物7進行不對稱還原。步驟3)所說的強堿為有機堿，優選叔丁醇鉀。
[0041] 本發明的有益效果：
[0042] 1)本發明通過德爾賓反應在化合物5中引入伯氨基，然后用二碳酸二叔丁酯進行 氨基的保護這一策略，大大提高了產率和原子利用率。而在現有技術中，化合物5在碳酸銫 做為堿的條件下，先通過與亞胺二羧酸二叔丁酯的取代反應，引入胺基二羧酸二叔丁酯，該 步驟產率較低，只有58% ;再酸解脫掉一個羧酸叔丁酯，原子利用低，同時酸解的過程中，也 很容易脫去兩個羧酸叔丁酯造成產率較低。另一方面，本發明采用廉價易得的烏洛托品代 替了現有技術文獻中昂貴的亞胺二羧酸二叔丁酯和碳酸銫，降低了成本，易于工業大規模 生產。
[0043] 2)本發明方法與現有技術相比，有顯著的優勢。現有技術反應路線三步產率為 48% (其中一步為柱層析純化），本發明三步反應收率為65%，而且避免使用昂貴的亞胺二 羧酸二叔丁酯和碳酸銫，降低了成本。
[0044] 3)對應現有技術各階段的起始原料來看，本發明的方法操作簡單，條件溫和，成 本低，且收率還得到了提高，是一種適合合成維蘭特羅及其關鍵中間體（5R)-5-(2, 2-二甲 基-4H-1，3-苯并二氧雜環己烯-6-基）-1，3噁唑烷-2-酮的工業化方法。
[0045] 下面結合【具體實施方式】的實施例對本發明做進一步說明。
【具體實施方式】
[0046] 反應的合成路線如下：
[0047]
[0048] 實施例1 :5-(2-溴乙酰基）-2-羥基苯甲醛4的制備
[0049] 氮氣保護，冰浴下，將三氯化鋁164g (5eq)分散到DCM 600mL (20倍量）中，緩慢滴 加溴乙酰溴99. 4g(2eq)，20min滴加完畢后，溫度升至室溫，反應lh，向該混合物中滴加水 楊醛30g，20min滴加完畢，滴畢，35°C下反應過夜。向反應液中加入冰水，分離有機層，經 水洗、干燥后，真空濃縮干。用DCM和正己烷重結晶，過濾得產品36. 5g，產率約有61 %。 4匪1?(4001抱，0)(：13) :Sll.52(s，lH)，9.99(s，lH)，8.30(s，lH)，8.17(d，lH，J = 8Hz)， 7.10(d，lH，J = 8Hz)，4.39(s，2H) ;MS(-ESI)m/z 240[M-H]
[0050] 實施例2 :2-溴-1-[4-羥基-3-(羥甲基）-苯基乙-1-酮5的制備
[0051] 將40. 0g的化合物4溶于400mL的醋酸（10倍量），冰浴下，分批加入硼氫化鈉 6. 8g (1. leq)，加畢，室溫反應lh，TLC顯示反應完全。真空濃縮去大部分醋酸，水稀釋后用 碳酸氫鈉中和，EA萃取，有機相依次用水和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，真空濃縮干得 粗品灰白色粉末。用DCM回流漿洗后得到白色粉末32g，產率80%。
[0052] ^NMR(400MHz, DMS0-d6) ： δ 10. 53 (s, 1H), 7. 99 (s, 1H), 7. 79 (d, 1H, J = 8Hz)