, 6.87(d，lH，J = 8Hz)，4.75(s，2H)，4.50(s，2H) ;MS(+ESI)m/z 267[M+Na] +
[0053] 實施例3:2-氨基-1-[4-羥基-3-(羥甲基）-苯基乙-1-酮的鹽酸鹽（6)的制備
[0054] 將10. 0g的化合物5加入到200mL的乙酸乙酯中，加入烏洛托品（1. leq) 6. 2g，室 溫反應lh，TLC顯示反應完全。過濾，濾餅真空干燥后為白色粉末15. 6g。將上述白色粉 末溶于150mL乙醇中，加入濃鹽酸（5eq) 17. 5mL，室溫反應過夜，將反應液真空濃縮干，得灰 白色粉末16. 0g(混合物），直接投于下一步。
[0055] ^NMR(400MHz, DMS0-d6) ： δ 10. 89 (s, 1H), 8. 40 (s, 2H), 7. 98 (d, 1H, J = 2Hz), 7· 70 (dd，1H，J = 8Hz and 2Hz)，7· 02 (d，1H，J = 8Hz)，4· 49 (s，2H)，4· 43 (s，2H) ;MS (+ESI) m/z 182[M+H]+
[0056] 實施例4 :2-(3-羥甲基-4-羥基苯基）-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯⑵的制備
[0057] 將上步產物，即化合物6(鹽酸鹽）16. 0g加入到150mL THF和150mL的水中，加入 20. 6gNaHC03(5eq)，滴加溶有9. 8g Boc20的30mL THF的溶液，20min滴加完畢。室溫反應 lh，TLC顯示反應完全。加入水，用EA萃取，有機相依次用水和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干 燥后，真空濃縮干得固體粉末粗品，再經過1-2倍量的DCM回流漿洗后得白色粉末8. 7g，兩 步產率76%。
[0058] ^NMRQOOMHz，DMS0-d6) : δ 10. 35(dr，1H)，7. 94(s，1H)，7. 75(d，1H，J = 8Hz)， 6· 95 (t，1H，J = 4Hz)，6· 85 (t，1H，J = 8Hz)，4· 49 (s，2H)，4· 35 (d，1H，J = 4Hz)，L 39 (s， 9H) ；MS(ES+)m/z 304[M+Na] +
[0059] 實施例5 :2- (2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環己烯-6-基）-2-羰基乙基氨基 甲酸叔丁酯（7)的制備
[0060] 將7. 0g的化合物2溶于70mL的DCM(10倍量）中，加入催化量的對甲基苯磺酸 (0. 05eq)，回流下滴加2, 2-二甲氧基丙烷（2eq)溶于2倍量DCM的溶液，40min滴加完畢， 反應lh，TLC顯示反應完全。將反應液用飽和NaHC(V冼三次，有機相用無水硫酸鈉干燥后， 真空濃縮得黃色油狀物。用異丙醚和正庚烷重結晶，得白色粉末6. 7g，產率83%。
[0061] iHNMRGOOMHz，CDC13) : δ 7. 77(dd，1H，J = 8Hz and 2Hz)，7. 65(s，1H)，6. 86(d， 1H，J = 8Hz)，5. 51 (dr，1H)，4. 87 (s，2H)，4. 56 (d，2H，J = 4Hz)，1. 56 (s，6H)，1. 47 (s，9H); MS(ES+)m/z 344[M+Na] +
[0062] 實施例6 :(2R)-2-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環己烯-6-基）-2-羥基乙 基氨基甲酸叔丁酯（8)的制備
[0063] 將0. 78mL催化劑加入到10mL無水THF中，氮氣保護，冰浴下滴加 BH3. THF，20min 滴加完畢。冰浴下滴加2. 5g化合物7溶于20mL無水THF的溶液，50min滴加完畢，升至室 溫反應0. 5h，TLC顯示反應完全。冰浴下用甲醇淬滅反應，反應液真空濃縮后，加入水，用EA 萃取，有機相依次用水和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，真空濃縮得2. 8g淡黃色油狀物。 用石油醚漿洗后得白色粉末2. 2g，產率88%。
[0064] iHNMRGOOMHz，CDC13) : δ 7. 13(dd，1H，J = 8Hz and 2Hz)，6. 99(s，1H)，6. 79(d， 1H，J = 8Hz)，4. 92 (dr，1H)，4. 71-4. 74 (m，1H)，3. 42 (d，1H，J = 12Hz)，3. 20-3. 25 (m，1H)， 1.53(s，6H)，1.44(s，9H) ;MS(+ESI)m/z 346[M+Na] +
[0065] 實施例7 :(5R)-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環己烯-6-基）-1, 3噁唑 烷-2-酮⑴的制備
[0066] 氮氣保護下，將1. 8g化合物8溶于15mL的DMF中，10-15°C下，分批加入叔丁醇鉀 0. 7g(l. leq)，完畢后室溫反應lh，TLC檢測反應完全。加入冰水，有白色固體析出，室溫攪 拌3h后，抽濾，濾餅干燥得白色粉末l.Og，產率72% (純度99.6%，ee 99.2%)。
[0067] iHNMRGOOMHz，CDC13) : δ 7. 15(dd，1H，J = 8Hz and 4Hz)，7· 02(s，1H)，6· 83(d， 1H，J = 8Hz)，6.09(br，lH)，5.52(t，lH，J = 8Hz)，4.84(s，2H)，3.92(t，lH，J = 8Hz)， 3.53(t，lH，J = 8Hz)，1.53(s，6H) ;MS(+ESI)m/z 250[M+H]+。
【主權項】
1. 如下式的化合物2 :2. 式2化合物的制備方法，該方法是在溶劑介質中，堿存在的情況下，用二碳酸二叔下 醋保護式6化合物的氨基得到：3. 如權利要求2所述的式2化合物的制備方法，其特征在于：所述的溶劑為1 :1體積 比的四氨巧喃和水的混合溶劑。4. 如權利要求2所述的式2化合物的制備方法，其特征在于：所述的堿為碳酸氨鋼，用 量為化合物6的4-8摩爾當量。5. 如權利要求2所述的式2化合物的制備方法，其特征在于：所述的式6化合物是在 有機溶劑存在下，通過式5化合物與烏洛托品發生德爾賓反應，再經過酸化水解得到：6. 如權利要求5所述的式2化合物的制備方法，其特征在于：德爾賓反應溶劑為乙酸 乙醋、乙酸異丙醋的一種或其混合，甲醇、乙醇、異丙醇的一種或其混合。7. 如權利要求5所述的式2化合物的制備方法，其特征在于：濃鹽酸用量為式5化合 物5摩爾當量。8. 如權利要求5所述的式2化合物的制備方法，其特征在于：所述的式5化合物是W 醋酸為溶劑，用棚氨化鋼將化合物4還原得到：0：9. 如權利要求5所述的式2化合物的制備方法，其特征在于：所述的式4化合物是在 路易斯酸條件下，水楊醒3和漠乙酷漠發生傅克酷基化反應得到：.〇10. 巧R) -5-化2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環己締-6-基）-1，3嗯挫燒-2-酬的制 備方法，包括如下步驟： 1) 在溶劑介質中，催化劑存在的情況下，2, 2-二甲氧基丙烷與化合物2反應得式7化 合物：2) 在溶劑中，將式7化合物進行不對稱還原得到式8化合物3) 在有機溶劑體系中，強堿作用下，化合物8進行自身的縮合形成式1化合物，即維蘭 特羅中間體巧時-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環己締-6-基）-1，3嗯挫燒-2-酬11. 如權利要求10所述的巧時-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環己 締-6-基）-1，3嗯挫燒-2-酬的制備方法，其特征在于：步驟1)溶劑選自乙酸乙醋、乙酸異 丙醋和二氯甲燒。12. 如權利要求10所述的巧時-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環己 締-6-基）-1，3嗯挫燒-2-酬的制備方法，其特征在于：步驟1)催化劑為對甲苯橫酸一水 合物，催化劑的用量為式2化合物0. 05摩爾當量。13. 如權利要求10所述的巧時-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環己 締-6-基）-1，3嗯挫燒-2-酬的制備方法，其特征在于：步驟2)在四氨巧喃溶劑中，W (R)-Me-CBS為催化劑，用棚燒的1摩爾的四氨巧喃溶液將化合物7進行不對稱還原。14. 如權利要求10所述的巧時-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環己 締-6-基）-1，3嗯挫燒-2-酬的制備方法，其特征在于：步驟3)所述的強堿為叔下醇鐘。
【專利摘要】本發明提供了一種新的維蘭特羅中間體化合物2。本發明通過德爾賓反應在化合物5中引入伯氨基，然后用二碳酸二叔丁酯進行氨基的保護這一策略，大大提高了產率和原子利用率。另一方面，本發明采用廉價易得的烏洛托品降低了成本，易于工業大規模生產。與現有技術相比，本發明方法三步反應收率提高到65％，而且避免使用昂貴的亞胺二羧酸二叔丁酯和碳酸銫，降低了成本，操作簡單，條件溫和，適合工業化制備維蘭特羅及其關鍵中間體(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧雜環己烯-6-基)-1,3噁唑烷-2-酮。
【IPC分類】C07D413/04, C07C271/18, C07C269/04
【公開號】CN105646285
【申請號】
【發明人】季宗德, 楊玉雷, 蔣慧娟, 莫利英, 朱雪焱
【申請人】上海醫藥工業研究院, 中國醫藥工業研究總院
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年12月2日