用于生產1,3,3-三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)環己-1-烯的方法
【專利說明】用于生產1,3,3-三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)環己-1- 烯的方法
[00011 本申請是申請日為2012年06月14日，申請號為201280031269.5,發明名稱為"用于 生產1，3，3_三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)環己-1-烯的方法"的發明專利申請的分案 申請。
[0002] 本發明涉及用于生產1，3,3_三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)環己-1-烯的改 善方法，以及上述化合物以異構方式高度富集的形式并且涉及這些化合物在有機合成中的 用途、尤其在形成用于合成維生素 A或β-胡蘿卜素或其他類胡蘿卜素(例如角黃素、玉米黃質 或蝦青素）的中間體(結構單元）的過程中的用途。特別要提到的是這種新化合物可用作維 生素 Α的合成的起始材料。
[0003] 維生素 A是用于許多應用的重要成分。維生素 A在整個機體的多種功能中起作用， 例如視覺過程、基因轉錄、免疫功能、骨代謝、血細胞生成、皮膚與細胞健康和抗氧化功能。 由于維生素 A(以及其衍生物)的重要性和其合成的復雜性，一直需要有改善的生產方法。
[0005] 1，3，3-三甲基-2-( 3-甲基戊-2-烯-4-炔基)環己-1-烯(式（I)的化合物)在有機合 成中是一種重要的化合物。式（I)的化合物用于例如中間體的合成中，這些中間體用于維生 素 A或β-胡蘿卜素的合成中。
[0007] G.Ohloff等已經證明通過化合物（II)的脫水來合成式（I)的化合物不是一件容易 的事，因為在典型的（酸性)脫水條件(使用例如對甲苯磺酸、高氯酸或甲酸）下發現化合物 (II)形成環化產物(A'）和（B'）（Κ ·Η· Schulte-Elte，T .Umiker，G · Ohloff，Helv · Chim. Acta 1980,63,284-292)。
[0009] GB1034189描述了通過3-甲基-5-(2,6,6-三甲基環己-1-烯基)戊-1-炔-3-醇（式 (II)的化合物）的脫水來生產式（I)的化合物的方法，該方法使用磷酸鋁，并且在230°C至 250°C范圍內的溫度下和在20mmHg(2666.45Pa)的減壓。在這些條件下，以70%的產率獲得 產物。獲得了 1，3,3_三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)環己-1-烯，作為異構體的混合物 使用。
[0011] 本發明的目的是找到用于生產式（I)的化合物的方法的替代性反應，其不需要高 溫、減壓和大量鋁鹽，此目的是減少廢物形成、能量消耗并增加時空產率。
[0012] 令人驚奇地發現，與現有技術相比，通過使用特定類型的催化劑并在更低溫度、大 氣壓強下以及在催化條件下處理，以更高的產率獲得了式(I)的化合物。
[0013] 因此，本發明涉及通過3-甲基-5-(2,6,6-三甲基環己-1-烯基)戊-1-炔-3-醇(式 (II)的化合物）的脫水來生產1，3,3_三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)環己-1-烯(式（I) 的化合物）的改善的新方法，其特征在于使用至少一種硫醇鹽橋聯的二釕絡合物作為催化 劑。
[0014] 通常，反應溫度在40 °C和100 °C之間、優選地50 °C和80 °C之間。根據本發明的方法 在環境壓強下進行。在根據本發明的方法中，使用硫醇鹽橋聯的二釕絡合物作為催化劑。也 可以使用這種催化劑的混合物。優選地，使用包含[(C 5(CH3)5)RuCl(y2-SMe)2Ru(C 5(CH3)5) Cl]和弱配位陰離子的催化劑體系。弱配位陰離子是四氟硼酸根、六氟磷酸根、四氯鋁酸根、 高氯酸根、四-[3,5_雙(三氟甲基）苯基]硼酸根(BAr F)、甲基鋁氧烷(ΜΑ0)、三氟甲磺酸根、 三氟甲磺酰亞胺。
[0015] 所用的二舒絡合物與弱配位離子的比例為1: 〇. 9至1:3、優選地1:0.95至1: 2。相對 于起始材料(式(I)的化合物），以1:200至1:10的比例使用釕催化劑。
[0016] 根據本發明的方法在溶劑中進行。通常使用無水溶劑(或溶劑的混合物）。合適的 溶劑是極性或非極性的非質子傳遞溶劑，例如醚類諸如THF、甲基THF、MTBE，酯類諸如乙酸 乙酯，或1，2_二氯乙烷或二氯甲烷。
[0017] 如上所述方法的另一個驚人的效果是，它得到具有大量過量(大于85%)的（z)-l， 3，3-三甲基-2- (3-甲基戊-2-烯-4-炔基)環己-1 -烯的式（I)產物，其為式（la)的化合物
[0019] 可以去除副產物（如E-異構體），以獲得高度富集的Z-異構體。這可以通過使用公 知的純化方法諸如柱色譜法來進行。
[0020] 本發明還涉及新化合物。式（la)的化合物（（z)-l，3,3-三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)環己-1-烯)是新的。因此，本發明還涉及式（la)的化合物。
[0022] 可以通過任何常用的分析方法諸如NMR、GC、HPLC或TLC來測定(Z)-l，3,3-三甲基-2- (3-甲基戊-2-烯-4-炔基)環己-1 -烯的結構或純度。
[0023] 式(la)的新化合物的分析數據如下：
[0025] 1H-NMR(300MHz，CDCl3):S[pp m]=0.99(s，6H，CH3，H12+H13)，1.42(m，2H，CH2，H2)， 1.55(m，2H，CH 2，H3)，l .58(s，3H，CH3，H14)，1.85(s，3H，CH3，H15)，l .90(t，J = 6.3Hz，2H， CH2，H4)，2.99(d，J=6.8Hz，2H，CH2，H7)，3.16(s，lH，CH，Hll)，5.61(t，lH，CH，6.8Hz，H8)。
[0026] 13C-NMR(300MHz，CDCl3)J[pp m] = 19.5(C3)，19.8(C14)，22.7(C15)，28.2(C12+ C13)，30.1(C7)，33.0(C4)，35.0(C1)，39.8(C2)，80.9(C11)，84.9(C10)，115.5(C9)，128.7 (C5)，135.3(C6)，140.3(C8) 〇
[0027] GC(如實施例1中所述）：如(1&) = 8.85分鐘。
[0028] HPLC(如實施例1中所述）：如(1&) = 5.59分鐘。
[0029] TLC(Si02,環己烷 / 乙酸乙酯 9:1，茴香醛）：Rf(Ib)=0.67。
[0030] 例如根據Rey等人在Tetrahedron Letters 1993，34(39)，p ·6293-6296所述的方 法，可以合成(Z)_l，3,3_二甲基_2_(3_甲基戊_2_稀_4_炔基)環己-1-稀的（E)_構型，即式 (lb)的化合物。
[0032] 式(lb)的化合物的分析數據總結如下：
[0033] iH-NMRUOOMHz，CDC13): δ [ppm] =0.96(s，6H，2x CH3，H12+H13)，1.40-1.44(m，2H， CH2，H2)，1.53(s，3H，CH3，H14)，1.55-1.61(m，2H，CH2，H3)，1.84(d，J=1.4Hz，3H，CH 3，H15)， 1.92(t，J = 6.0Hz，2H，CH2，H4)，2.74(s，lH，CH，Hll)，2.78(d，J = 6.8Hz，2H，CH2，H7)，5.80 (td，J = 6.8Hz，J = 1.4Hz，lH，CH，H8)。
[0034] 13C-Mffi(300MHz，CDCl3):S[pp m] = 17.1(C15)，19.5(C3)，19.8(C14)，27.8(C7)， 28.2(2C，C12+C13)，33.0(C4)，34.9(C1)，39.7(C2)，73.1(C11)，87.1(C10)，115.1(C9)， 128.8(C5)，135.2(C6)，141.0(C8)。
[0035] GC(如實施例1中所述）：tR(Ib) = 9.26分鐘。
[0036] HPLC(如實施例1中所述）：tR(Ib) = 5.24分鐘。
[0037] TLC(Si02,環己烷 / 乙酸乙酯 9:1，茴香醛）：Rf(Ib)=0.67.
[0038] 根據本發明的方法的產物可以用于有機合成中。它在以下過程中是重要產物，例 如在維生素 A或β-胡蘿卜素、角黃素、玉米黃質或蝦青素的合成中，尤其是在形成用于合成維 生素 Α或β_胡蘿卜素(優選維生素 Α)的中間體(結構單元)的過程中。此外，非常感興趣可以生 產具有過量的式(la)的Ζ-異構體的混合物的方法。
[0039] 式（I)的化合物可以通過根據本發明的方法獲得，該化合物與（III)的化合物反 應，
[0041 ] 其中R1表示烷基片段或C2_C18烯基片段。
[0042] 當烷基片段時，優選地該烷基片段是線性的。尤其優選地，烷基片段是甲 基、乙基和十五碳烷基。當R1是C 2_C18烯基片段時，式（III)的化合物包含兩個或多個C-C雙 鍵。優選地，該烯基片段是未支化的。
[0043] 其反應產物(式（IV)的化合物)是用于合成維生素 A或β-胡蘿卜素、或其他類胡蘿卜 素(諸如角黃素、玉米黃質或蝦青素）的中間體，尤其是用于合成維生素 Α(及其衍生物)的中 間體。式(III)的化合物是新化合物。
[0045]式(III)的化合物可以通過式(V)的化合物的氯化來生產，
[0047]其中R1表示Ci-Cu烷基片段或C2-C18M基片段，并且其中使用至少一種氯化反應 物。
[0048] 當妒是&-(：15烷基片段時，優選地該烷基片段是線性的。尤其優選地該烷基片段是 甲基、乙基和十五碳烷基。
[0049] 當R1是C2_C18烯基片段時，式(V)的化合物包含兩個或多個C-C雙鍵。優選地，該烯 基片段是未支化的。
[0050] 氯化反應物是公知的且廣泛使用的。對于式（III)的化合物的生產來說，可以使用 任意氯化反應物(或其混合物）。氯化反應物的實例為草酰氯、五氯化磷、亞硫酰氯、氧氯化 磷、氯氣、氯酸、五氯化銻(V)、次氯酸、N-氯代丁二酰亞胺、三氯化磷、磺酰氯、四氯化碳、氰 尿酰氯。優選的氯化反應物是草酰氯、五氯化磷、亞硫酰氯和氧氯化磷。
[0051]通常以相對于式(V)的化合物的量稍微摩爾過量添加氯化反應物。反應通常在極 性或非極性溶劑中進行，例如甲苯、N，N_二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、二氯乙酰、1-甲基- 2-吡咯烷酮(NMP)、二甲苯或醚。式(V)的化合物的氯化通常在