-20 °C至100 °C、優選地0 °C至 50 °C的溫度下進行。
[0052]式(IV)的化合物在維生素 A(及其衍生物)和β-胡蘿卜素的合成中用作中間體，優選 地在維生素 Α(及其衍生物)的合成中用作中間體。
[0053]現用實施例來說明本發明。 實施例
[0054] 實施例1:(2)-1，3,3-三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)環己-1-烯(式（1&)的化 合物）
[0055] 在氮氣氣氛下，將 16.111^(0.03111111〇1，5摩爾％)的[(05(013)5)1?11(：1化2-3]^)21?11(〇5 (CH 3) 5) C1 ]和5.3mg (0.05mmo 1)的四氟硼酸銨溶解于7.5ml的無水1，2-二氯乙烷中。在室溫 下，向深紅色溶液中逐滴加入129mg(0.5mmol)的3-甲基-5-(2,6,6-三甲基環己-1-烯基） 戊-1 -炔-3-醇(式（II)化合物)在5. Oml的無水1，2-二氯乙烷中的溶液。起始材料添加完成 后，將溶液加熱到60°C。在60°C下3小時后，將棕色溶液冷卻至室溫。
[0056] 用半濃縮的鹽水(3 X 25ml)洗滌反應混合物。用20ml的二氯甲燒萃取水層兩次。用 硫酸鈉干燥合并的有機層并濃縮至干。以93%的產率、93:7的Z/E比得到粗產物(式(I)的化 合物）。未檢測到副產物(VI)。
[0057]粗產物(E/Z混合物=式(la)的化合物和lb的混合物)的分析數據：
[0058] la：
[0059] 1H-NMR(300MHz，CDCl3):S[pp m]=0.99(s，6H，CH3，H12+H13)，1.42(m，2H，CH2，H2)， 1.55(m，2H，CH 2，H3)，l .58(s，3H，CH3，H14)，1.85(s，3H，CH3，H15)，l .90(t，J = 6.3Hz，2H， CH2，H4)，2.99(d，J=6.8Hz，2H，CH2，H7)，3.16(s，lH，CH，Hll)，5.61(t，lH，CH，6.8Hz，H8)。
[0060] 13C-NMR(300MHz，CDCl3)J[pp m] = 19.5(C3)，19.8(C14)，22.7(C15)，28.2(C12+ C13)，30.1(C7)，33.0(C4)，35.0(C1)，39.8(C2)，80.9(C11)，84.9(C10)，115.5(C9)，128.7 (C5)，135.3(C6)，140.3(C8) 〇
[0061] 6(：:七[?(11) = 9.84分鐘八1?(1&)=8.85分鐘。
[0062] HPLC:tR(II) = 3.17 分鐘，tR(Ia) = 5.59 分鐘。
[0063] TLC(Si02,環己烷 / 乙酸乙酯 9:1，茴香醛）；Rf(II)=0.16，Rf(Ia)=0.63。
[0064] lb：
[0065] 1H-NMR(300MHz，CDCl3):S[pp m]=0.96(s，6H，2XCH3，H12+H13)，1.40-1.44(m，2H， CH2，H2)，1.53(s，3H，CH3，H14)，1.55-1.61(m，2H，CH2，H3)，1.84(d，J=1.4Hz，3H，CH 3，H15)， 1.92(t，J = 6.0Hz，2H，CH2，H4)，2.74(s，lH，CH，Hll)，2.78(d，J = 6.8Hz，2H，CH2，H7)，5.80 (td，J = 6.8Hz，J = 1.4Hz，lH，CH，H8)。
[0066] 13C-NMR(300MHz，CDCl3)J[pp m] = 17.1(C15)，19.5(C3)，19.8(C14)，27.8(C7)， 28.2(2C，C12+C13)，33.0(C4)，34.9(C1)，39.7(C2)，73.1(C11)，87.1(C10)，115.1(C9)， 128.8(C5)，135.2(C6)，141.0(C8)。
[0067] GC(如實施例1中所述）：tR(Ib) = 9.26分鐘。
[0068] HPLC(如實施例1中所述）：tR(Ib) = 5.24分鐘
[0069] TLC(Si02,環己烷 / 乙酸乙酯 9:1，茴香醛）：Rf(Ib)=0.67。
[0070] 在最終步驟中純化式(la)的化合物。
[0071] GC-法
[0072] 儀器:Agilent 7890A;載氣：氦氣;壓強：25psi ;流速:88ml/min;進樣體積：ΙμL;進 樣器:Split(10:l);進樣器溫度:250°C;柱:ΗΡ-5(5%苯基甲基硅氧烷）（30mX320ymX0.25 411〇;升溫程序 :50°(：(2分鐘），15°(：/1^11，300°(：(5分鐘）；檢測器小10;檢測器溫度 :300°(：。
[0073] HPLC-法
[0074] 儀器：Agilent 1050;柱：Supelcosil LC_18(250mmX4 ·6mmX 5μηι);自動進樣器： Agilent 1100;進樣體積：2μ1;洗脫劑：乙腈/水90 :10;流速：1.5ml/min;溫度：23°C ;檢測 器:可變波長檢測器;檢測波長:230nm〇
[0075] 實施例2: (Z)-l，3,3_三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)環己-1-烯(式（la)的化 合物）
[0076] 在氮氣氣氛下，將 16.111^(0.03111111〇1，5摩爾％)的[(05(013)5)1?11(：1化2-3]^)21?11(〇5 (CH 3)5)C1]溶解于7.5ml的無水1，2_二氯乙烷中。在室溫下，向深紅色溶液中逐滴加入129mg (0.5111111〇1)的3-甲基-5-(2,6,6-三甲基環己-1-烯基）戊-1-炔-3-醇（式（11)化合物）在 5.0ml的無水1，2-二氯乙烷中的溶液。起始材料添加完成后，將溶液加熱到60°C。在60°C下 24小時后，將棕色溶液冷卻至室溫。
[0077]用半濃縮的鹽水(3X 25ml)洗滌反應混合物。用20ml的二氯甲烷萃取水層兩次。用 硫酸鈉干燥合并的有機層并濃縮至干。以91 %的產率、87:13的Z/E比得到粗產物(式（I)的 化合物）。未檢測到副產物(VI)。分析數據參見實施例1。
[0078] 實施例3:3，7-二甲基-4-氧代-9-( 2，6，6-三甲基環己-1-烯基）壬-2，7-二烯-5-炔 基乙酸酯(式（IVa)的化合物）
[0079]在氮氣氣氛下，將59.911^(0.3081111]1〇1)的鵬化亞銅（1)和110.311^(0.154111111〇1)的雙 (三苯基膦）二氯化鈀（11)[(??113)2?(1(：12]加入到10〇1111四頸燒瓶中。在23°(：下，加入42.〇1111 的無水THF并且將黃色懸浮液攪拌5分鐘。當通過注射器逐滴引入2.15ml (15.4mmol)的三乙 胺時，獲得橙色溶液。在1分鐘內加入3.10g(15.4mmol)的4-氯-3-甲基4-氧代丁-2-烯基乙 酸酯(式（IIla)的化合物），并且溶液變成深橙色。在逐滴加入2.92g(14.Ommol)的實施例1 反應產物5分鐘后，形成了黃色懸浮液。將反應混合物冷卻至室溫并通過GC和TLC監測反應 混合物。在23°C下2小時20分鐘后，所有起始材料消耗完了。將反應混合物轉移到分離漏斗 中，用80ml的二乙醚稀釋并用半濃縮的碳酸氫鈉溶液(80ml)洗滌。分離各層，并用二乙醚(2 X 75ml)萃取水層。用80ml的半飽和碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥并濃縮 至干。得到褐色油狀粗產物(式（IVa)的化合物）（5.44g，82 %純度，93 %產率），并通過柱色 譜法和活性炭處理來純化。
[0081 ] 對比例1:
[0082] 向26mg(0.13mmol)的 3-甲基-5-(2,6,6-三甲基環己-1-烯）戊-1-炔-3 醇（式（II) 的化合物)在1. 〇ml的無水甲苯中的溶液中，加入94mg的Amberlyst-15。在23°C下攪拌48小 時后，通過過濾除去酸性離子交換樹脂，并在減壓下蒸發溶劑。粗產物的GC分析表明65面 積％的式(A '）的化合物。產物A '通過與參考NMR數據(參見G. Oh 1 off等，He 1 vetica Chimi ca Acta 1976,59，1158-1168)比較來確定。
[0083] 對比例2:
[0084] 在氮氣氣氛下，將54· 2mg(0 ·085mmol，0 · 625摩爾％ )的[(C5(CH3)5)RuC1 (y2_SMe) 2Ru(C5(CH3) 5)C1和143.31^(1.367臟01，10摩爾％)的四氟硼酸銨溶解于801111的無水1，2-二 氯乙烷中。在室溫下，向深紅色溶液中逐滴加入3.369g(13.67mmol)的3-甲基-5-(2，6，6_三 甲基環己-1 -烯基)戊-1 -炔-3-醇（式（II)的化合物）在5.0ml的無水1，2-二氯乙烷中的溶 液。
[0085]起始材料添加完成后，將溶液加熱到60°C。在60°C下3小時后，將棕色溶液冷卻至 室溫。用半濃縮的鹽水(3 X 150ml)洗滌反應混合物。用150ml的二氯甲烷萃取水層兩次。用 硫酸鈉干燥合并的有機層并濃縮至干。以81 %的產率、94:6的Z/E比得到粗產物(式（I)的化 合物），也以15%的產率得到1，3,3_三甲基-2-(3-亞甲基戊-4-炔基)環己-1-烯(式(VI)的 化合物)作為不期望的副產物。
【主權項】
1. 式(Ia)的化合物2. 式(I a)的化合物在有機合成中的用途。3. 如權利要求2所述的用途，其中式（Ia)的化合物用于生產在維生素 A、e-胡蘿h素、角 黃素、玉米黃質、郵青素的合成中有用的中間體。
【專利摘要】本發明涉及用于生產1，3，3-三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)環己-1-烯的方法，上述化合物的高度富集的Z異構體并且涉及這種化合物在有機合成中的用途，尤其是在形成用于合成維生素A或β-胡蘿卜素或其他類胡蘿卜素(例如角黃素、玉米黃質或蝦青素)的中間體(結構單元)的過程中的用途。
【IPC分類】C07C403/02, C07C403/16
【公開號】CN105646310
【申請號】
【發明人】沃納·邦拉蒂, 托馬斯·內切爾, 簡·斯徹特茲, 貝蒂娜·烏斯騰伯格
【申請人】帝斯曼知識產權資產管理有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2012年6月14日