111111〇1)的甲醇（0.711^)溶液中于室溫下加入10%?(1/〇 (20mg)，將燒瓶中氣體置換為氫氣，于室溫下攪拌2h。混合物通過娃藻土過濾，使用Me0H(3 X5mL)洗滌。使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇= 15: 1)。得到化合物9 (19.6mg，產率97 % )，為一淺黃色液體，放置后變為固體。
[0146] 化合物9的檢測數據如下：
[0147] Rf = 〇.35(二氯甲烷 / 甲醇=10:1)
[0148] [a]20D =+33.6(c = 0.3in CHCI3)
[0149] IR(neat):vmax= 3053，2911，2848，2247，1455，1362，1342，1250，1202，1145，1105， 1010,907,728,659,514cm- 1
[0150] 咕 NMR(400MHz，CDCl3):S = 7.73(s，lH)，7.48(dd，J = 6.1，2.6Hz，lH)，7.25(d，J = 7·2Ηζ，1Η)，7·17-7.00(m，2H)，3.44-3.26(m，3H)，3.13(s，2H)，3.06(dd，J=11.5,4·9Ηζ, 1H),2.88(s,lH),2.72-2.61(m,lH),2.08-1.95(m,3H),1.91-1.86(m,lH),1.70-1.61(m, lH),1.39(p ,J = 7.3Hz,2H), 1.08(, d,J = 8.8Hz,lH),0.93(t,J = 7.3Hz,3H)ppm
[0151] 13C 匪R(100MHz，CDC13) :δ= 141.9,134.3,129.6,121.0,119.2,117.8,110.2， 110.0,57.2,54.6,49.5,42.0,35.0,34.2,31.7,28.4,26.3,20.2,12.lppm
[0152] HRMS(ESI):m/z 分子量計算值:C19H25N2+[M]+:281.2012,分子量實測值：281.2008.
[0153] 實施例3
[0154] 化合物10和9的合成
[0155：
[0156] 在化合物8( lOOmg，0 · 36mmol)的乙醇（3 · 5mL)溶液中于室溫下加入Fe(acac)3 (101.3mg，0.29mmo 1)和苯硅烷（11 OyL，0.89mmo 1)。使用真空栗抽去燒瓶內氣體，再充入N2， 反復幾次，加入過氧化叔丁醇(5. OM-6.0M癸烷溶液，98yL，0.54mmol)。使用真空栗抽去燒瓶 內氣體，再充入N2，反復幾次。升溫至60 °C攪拌6h。反應混合物用CH2C12稀釋，用水（3mL)淬 滅，用含10%甲醇的CH 2Cl2(3X5mL)萃取。有機層合并后使用Na2S〇4干燥。使用旋轉蒸發儀 除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷到二氯甲烷：甲醇= 20:1)，得到化合物10 與9的混合物。該混合物使用PTLC (二氯甲烷：甲醇:氨水=15:1:0.045)分離，得到化合物10 (26. lmg，產率26 % )，為一淺黃色油狀液體;化合物9(34.3mg，產率34 % )，為一淺黃色油狀 液體。
[0157] 化合物10的檢測數據如下：
[0158] Rf = 〇.45(二氯甲烷 / 甲醇= 15:1)
[0159] [a]20D =+32(c = 0.2in EtOH)
[0160] IR(neat): vmax = 3221，2924，2856，1965，1633，1462，1162，742cm-1
[0161] 咕 NMR(400MHz，CDCl3):S = 7.63(s，lH)，7.49(d，J = 6.9Hz，lH)，7.26(dd，J = 7.2， 2·4Ηζ，1Η)，7·18-7.00(m，2H),3.45-3.32(m，2H)，3.22-3.05(m，2H)，3.03-2.90(m，2H)， 2.87(s，lH)，2.74-2.63(m，lH)，2.11-1.99(m，lH)，1.90-1.77(m，2H)，1.66(dq，J=13.2, 3.4Hz,lH) ,1.60-1.53(m,2H) ,1.48(td,J = 7.6,7.1,2.0Hz,lH),1.23(ddt,J=12.6,4.9, 2.1Hz,lH),0.92(t ,J = 7.1Hz,3H)ppm
[0162] 13C 匪R(100MHz，CDC13) :δ=140·79，133·65，128·71，119·93，118·08，116·88， 109.07,108.18,56.59,53.17,48.93,40.95,40.42,33.17,31.09,26.78,25.49,19.63, 10.89ppm
[0163] 冊15^51):!11/2分子量計算值：(：19!125% + []?+!1] +:281.2012，分子量實測值： 281.2015。
【主權項】
1. 對映選擇性合成化Oga類生物堿的方法，包括W下步驟： a) 在化合物5的六氣異丙醇溶液中于室溫下加入贓晚S4,然后使用微波照射8-20個循 環，每個循環包括140-160°C微波照射10-20min和冷卻至20-70°C保持10-20min，得到化合 物6; b) 在化合物6的乙二醇二甲酸溶液中于室溫下依次加入對甲苯橫酷甲基異臘，叔下醇 鐘，乙醇，使用真空累抽去反應容器內氣體，再充入化，反復3次W上，室溫下攬拌3-2地，使 用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化，得到化合物11和化合物12,各化合物 的化學式如下所示：2. 如權利要求1所述的對映選擇性合成化Oga類生物堿的方法，其特征在于，步驟a)中， 化合物5通過W下方法合成：在化合物4的1,2-二氯乙燒溶液中于室溫下依次加入S氣乙 酸，甲燒橫酸和化合物S3，室溫下攬拌溶解后加入PPh3AuNTf2和AgOTf至反應混合物中，于室 溫下攬拌5-16h，反應混合物使用弱堿性水溶液澤滅，加入AgOTf,轉移至分液漏斗中劇烈震 蕩，得到化合物5，各化學式如下所示：3. 如權利要求2所述的對映選擇性合成Iboga類生物堿的方法，其特征在于，化合物4通 過W下方法合成，其步驟包括： 1-1)在化合物1的C此Cb溶液中于室溫下依次加入二碳酸二叔下醋，S乙胺和DMAP，室 溫下攬拌4-24h，然后反應混合物W不溶于水的有機溶劑稀釋，W弱酸性水溶液澤滅，用不 溶于水的有機溶劑萃取，有機相合并后，洗涂，干燥，純化，得到化合物2; 1-2)在化合物2的THF溶液中于-78 °C緩慢滴加強堿性有機堿，反應混合物于該溫度下 攬拌0.5-1.化，向該溶液中逐滴加入3-漠丙烘，之后緩慢升至室溫，于室溫下攬拌2-2地，反 應混合物用弱酸性水溶液澤滅，用不溶于水的有機溶劑萃取，有機相合并后，洗涂，干燥，除 去溶劑，剩余物溶解于C出Cb中，室溫下逐滴加入S氣乙酸，反應混合物于室溫下攬拌4-24h，除去溶劑，純化，得到化合物3; 1-3)在化合物3的THF溶液中于(TC加入LiAlH4,該混合物于(TC下攬拌直至無氣體生成。 之后將反應混合物升溫至70-90°C攬拌0.5-地，并再次冷卻至(TC，混合物于(TC依次加入 水，NaOH或KO田容液，水澤滅，然后反應混合物過濾，洗涂，純化，得到化合物4， 各化合物的化學式如下所示：4. 如權利要求3所述的對映選擇性合成Iboga類生物堿的方法，其特征在于，步驟1-1) 中，有機相合并后，用飽和化Cl溶液洗涂，使用無水化2S化干燥，使用旋轉蒸發儀除去溶劑， 剩余物使用硅膠柱色譜純化;步驟1-2)中有機相合并后，使用飽和化Cl溶液洗涂，使用無水 化2S化干燥，使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物溶解于C此C12中；反應混合物于室溫下攬拌 4-24h后，使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化;步驟1-3)中，反應混合物 通過娃藻±過濾，使用C出C12洗涂，使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化。5. 如權利要求1所述的對映選擇性合成化Oga類生物堿的方法，其特征在于，步驟a)中， 微波頻率為2400-2500MHZ。6. 對映選擇性合成化Oga類生物堿的方法，包括W下步驟： 1) 在化合物5的六氣異丙醇溶液中于室溫下加入贓晚S4,然后使用微波照射8-20個循 環，每個循環包括140-160°C微波照射10-20min和冷卻至20-70°C保持10-20min，得到化合 物6; 2) 在PPh3化化的THF溶液中于室溫下加入叔下醇鐘，在室溫下攬拌至溶液變為澄色，然 后加入化合物6的THF溶液，并在室溫下攬拌1-lOh，使用水澤滅，并用C出Cl2萃取，有機層合 并后干燥，純化，得到化合物8; 3) 在化合物8的甲醇溶液中于室溫下加入Pd/C，將反應容器中氣體置換為氨氣，于室溫 下攬拌l-24h，混合物過濾，洗涂，純化，得到化合物Epi ibogamine或消旋E：pi ibogamine;或 者 在化合物8的乙醇溶液中于室溫下加入化(acac)3和苯硅烷，使用真空累抽去反應容器 內氣體，再充入化，反復3次W上，加入過氧化叔下醇，使用真空累抽去反應容器內氣體，再 充入化，反復3次W上，升溫至40-80°C攬拌4-化，反應混合物用C此Cl 2稀釋，用水澤滅，用含 10%甲醇的C出C12萃取，有機層合并后干燥，純化，得到化合物化Ogamine或消旋Ibogamine 與化iibogamine或消旋化iibogamine的混合物，各化合物的化學式如下所示：7. 如權利要求6所述的對映選擇性合成化Oga類生物堿的方法，其特征在于，步驟2)中， 有機層合并后用無水Na2S〇4干燥，使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化。8. 如權利要求6所述的對映選擇性合成Iboga類生物堿的方法，其特征在于，步驟3)中 單獨制備化合物化iibogamine或消旋Epiibogamine時，混合物通過娃藻±過濾，使用MeOH 洗涂，使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化。9. 如權利要求6所述的對映選擇性合成Iboga類生物堿的方法，其特征在于，步驟3)中 制備化合物化Ogamine或消旋化Ogamine與化iibogamine或消旋化iibogamine的混合物時， 有機層合并后使用化2S化干燥，使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化，得 到化合物化Ogamine或消旋化Ogamine與化i ibogamine或消旋化i ibogamine的混合物，該混 合物使用PTLC分離。10. 如權利要求6所述的對映選擇性合成Iboga類生物堿的方法，其特征在于，步驟1) 中，微波頻率為2400-2500MHZ。
【專利摘要】本發明公開了對映選擇性合成Iboga類生物堿的方法，通過金催化氧化端炔構建季銨鹽，發展了一種新型的小分子催化Stevens重排反應得到對映純Iboga生物堿關鍵的籠狀骨架結構。同時，重排反應后的關鍵中間體也可做出多種衍生化產物。同時，合成中的反應操作簡單，可廣泛推廣使用，為活性測試提供足夠量的樣品。
【IPC分類】C07D471/14, C07D471/22
【公開號】CN105646491
【申請號】
【發明人】張云, 薛一斌, 李剛, 袁浩森, 羅佗平
【申請人】北京大學
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月18日