651^第一縛酸劑叱1二異 丙基乙胺及l〇5mg第一反應物即4-吡啶硼酸混合，升溫至100°C反應7h，HPLC檢測 4-吡啶硼酸反應完全后;加入61mg第二反應物R2即環丙基甲胺、165mg第二縛酸劑叔丁醇鉀 和3.3mg卡賓配體，升溫至100°C反應4h，HPLC檢測環丙基甲胺反應完全后；加入316mg第三 反應物R3即4-[(4_甲基-1-哌嗪基)羰基]-2甲胺基苯胺，100°C反應4h，HPLC檢測4-[(4_甲 基-1-哌嗪基)羰基]-2甲胺基苯胺反應完全后，將反應產物降溫至室溫，加入乙酸乙酯稀釋 反應產物，水洗后，干燥濃縮有機相，再采用體積比1:4的乙酸乙酯-乙醚混合液作為展開劑 對干燥濃縮后的有機相進行薄層色譜分離，旋干，即得如下式所示的7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶衍生物，產率73 %。
[0048]
[0049] 實施例4
[0050] 室溫下，在配有磁力攪拌的25ml反應瓶中，加入18ml有機溶劑甲苯、312mg的7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5mg二茂鐵亞胺環鈀化合物、30mg第一縛酸劑三乙胺及123mg第一反應 物即4-吡啶硼酸混合，升溫至90°C反應+h，HPLC檢測4-吡啶硼酸反應完全后;加入 71mg第二反應物R 2即環丙基甲胺、45mg第二縛酸劑叔丁醇鉀和4.1mg卡賓配體，升溫至100 。(:反應5h，HPLC檢測環丙基甲胺反應完全后；加入351mg第三反應物R 3即3-甲基-4-[(4-甲 基-1-哌嗪基)羰基]苯胺，ll〇°C反應4h，HPLC檢測3-甲基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯 胺反應完全后，將反應產物降溫至室溫，加入乙酸乙酯稀釋反應產物，水洗后，干燥濃縮有 機相，再采用體積比1:4的乙酸乙酯-乙醚混合液作為展開劑對干燥濃縮后的有機相進行薄 層色譜分離，旋干，即得如下式所示的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，產率70%。
[0051]
[0052] 本領域技術人員可知，當本發明的技術參數在如下范圍內變化時，可以預期得到 與上述實施例相同或相近的技術效果：
[0053] 一種7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶衍生物的合成方法，所述合成方法為一鍋法，包括： [0054]室溫下，將有機溶劑、7-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶、鈀催化劑、第一縛酸劑及第一反 應物混合，升溫至80~100°C反應6~12h且檢測反應完全后；加入第二 反應物R 2、第二縛酸劑和配體，在95~105 °C反應2~5h且檢測R2反應完全后;加入第三反應 物R3，100~110°C反應4~6h且檢測R 3反應完全后，將反應產物降溫至室溫，乙酸乙酯稀釋反 應產物，水洗，干燥濃縮有機相并進行分離，即得所述之7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物。
[0055] 其中，所述R1為5員、6員雜芳環、苯環或脂肪環，R2為環脂肪胺、直鏈脂肪胺或芳胺， R3為取代苯酰胺雜環胺;所述7-碘-吡咯并[2,3-d]啼啶、鈀催化劑、RlBWHh、第一縛酸劑、 R2、第二縛酸劑、R3及有機溶劑的摩爾比為1:1.0X10-5~1.0X10- 2:0.8~1:1.2~1.5:0.8 ~1:2~3:1~1.5:20~40;
[0056] 所述鈀催化劑為環鈀催化劑。
[0057] 所述有機溶劑為1，4_二氧六環、N，N_二甲基甲酰胺、甲苯中的至少一種。
[0058]所述第一縛酸劑為N，N_二異丙基乙胺、三乙胺、2,6_二甲基吡啶、叔丁醇鉀、氫氧 化鉀中的至少一種;所述第二縛酸劑為N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、2,6_二甲基吡啶、叔丁 醇鉀、氫氧化鉀中的至少一種;兩次加入的縛酸劑相同或不同。
[0059]所述配體為卡賓配體或三苯基膦。
[0060]所述分離方法為薄層色譜分離，且展開劑為體積比1:3~5的乙酸乙酯-乙醚混合 液。
[0061]具體地，所述R\R2及R3及對應產物及其參考收率如表1所示：
[0062]表lR1，!?2，!?3的種類，其對應產物7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及參考收率
[0069]
…WI 1 I XU，j人 y )葉tyg | 土 -y^ yj |y ij 11 |j |-t，μ入，| ' ㈡匕 R、J-H~* IJIX At^ 葉、"Ui W 'J 彳匕 |_li|，。卜 |?Λ· 本發明專利范圍及說明書內容所作的等效變化與修飾，皆應仍屬本發明涵蓋的范圍內。
【主權項】
1. 一種7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物的合成方法，其特征在于:所述合成方法為一鍋 法，包括： 室溫下，將有機溶劑、7-艦-化咯并[2,3-d]喀晚、鈕催化劑、第一縛酸劑及第一反應物 R1-B(0H)2混合，升溫至80~100°C反應6~1化且r1-B(0H)2反應完全后;加入第二反應物R2、 第二縛酸劑和配體，在95~105 °C反應2~化且R2反應完全后;加入第=反應物R3，100~110 °C反應4~化且R 3反應完全后，將反應產物降溫至室溫，對有機相進行分離，即得所述之7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物； 其中，所述Ri為5員、6員雜芳環、苯環或脂肪環，R2為環脂肪胺、直鏈脂肪胺或芳胺，R3為 取代苯酷胺雜環胺;所述7-艦-化咯并[2,3-d]喀晚、鈕催化劑、r1-B(OH)2、第一縛酸劑、R2、 第二縛酸劑、R3及有機溶劑的摩爾比為1:1.0X10-5~1.0 X 10-2:0.8~1:1.2~1.5:0.8~1: 2 ~3:1 ~1.5:20 ~40。2. 根據權利要求1所述的一種7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物的合成方法，其特征在于： 所述鈕催化劑為環鈕催化劑。3. 根據權利要求1所述的一種7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物的合成方法，其特征在于： 所述Ri、R2及R 3如下表所示：4. 根據權利要求1所述的一種7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物的合成方法，其特征在于： 所述有機溶劑為1,4-二氧六環、N，N-二甲基甲酯胺、甲苯中的至少一種。5. 根據權利要求1所述的一種7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物的合成方法，其特征在于： 所述第一縛酸劑為N，N-二異丙基乙胺、S乙胺、2,6-二甲基化晚、叔下醇鐘、氨氧化鐘中的 至少一種;所述第二縛酸劑為N，N-二異丙基乙胺、S乙胺、2,6-二甲基化晚、叔下醇鐘、氨氧 化鐘中的至少一種;兩次加入的縛酸劑相同或不同。6. 根據權利要求1所述的一種7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物的合成方法，其特征在于： 所述配體為卡賓配體或=苯基麟。7. 根據權利要求1所述的一種7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物的合成方法，其特征在于： 所述分離方法為薄層色譜分離，且展開劑為體積比1:3~5的乙酸乙醋-乙酸混合液。8. -種7H-化咯并[2，3-d]喀晚衍生物，其特征在于:所述7H-化咯并[2，3-d]喀晚衍生 物的結構如下式所示：其中，所述Ri為5員、6員雜芳環、苯環或脂肪環，護為環脂肪胺、直鏈脂肪胺或芳胺，R3為 取代苯酷胺雜環胺。9. 根據權利要求8所述的一種7H-化咯并[2，3-d]喀晚衍生物，其特征在于:所述Ri、R2、 R3及相應7H-化咯并[2，3-d]喀晚衍生物的結構如下表所示：10.-種7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物作為小分子激酶抑制劑的用途，其特征在于:所 述7H-化咯并[2,3-d]喀晚衍生物為根據權利要求1至7中任一項所述的合成方法得到的7H-化咯并[2，3-d ]喀晚衍生物，或為權利要求8或9所述的7H-化咯并[2，3-d ]喀晚衍生物。
【專利摘要】本發明公開了一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其合成方法及應用，首次實現了鈀催化一鍋法合成7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的工藝路線，建立了一種新穎、溫和、環保、兼容多種官能團的通量合成嘧啶衍生物的高效方法，大大簡化了該類嘧啶衍生物的合成路線，降低了環境污染，減少能耗，產品易于提純；得到的新型嘧啶衍生物對現有的小分子蛋白激酶抑制劑數據庫起到了有力的補充。
【IPC分類】C07D487/04, A61P35/00, A61K31/519
【公開號】CN105646496
【申請號】
【發明人】崔秀靈, 劉成, 許瑞安
【申請人】華僑大學
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月20日