丙基硫5.4g加入120mL二氯甲烷中，攪拌溶解，向其中加入溴乙酰氨 基頭孢烷酸15.3g和入三乙胺4.0g，50°C保溫反應1.5h，將反應溫度降至至0°C保溫析晶lh， 形成結晶液。抽濾，丙酮洗滌2次，每次20ml，40°C真空干燥得頭孢硫脒粗品5.4g。
[0038] (2)向反應器中加入注射用水50ml和頭孢硫脒5. lg，攪拌溶解，加入0. lg藥用炭， 攪拌脫色30min，將脫色液采用除菌過濾器進行過濾，用鹽酸調節濾液pH值為5.5，向濾液中 加入異丙醇200ml，降溫至0~5°C，攪拌1小時，析出結晶，用丙酮洗滌2次，每次50ml，以乙醇 為溶劑，重結晶得頭孢硫脒4.6g。
[0039] 實施例3頭孢硫脒的X射線粉末衍射圖譜以2Θ衍射角表示在8.82°，11.39°， 16.94°，17.72°，18.79°，21.09°，21.64°，24.65°處顯示特征衍射峰。
[0040] 實施例4:注射用頭孢硫脒的制備
[0041] 按照實施例1的步驟制備頭孢硫脒新晶型化合物，采用此原料制備注射用頭孢硫 脒，規格〇.5g。
[0042]
[0043]
[0044] 制備過程：
[0045] (1)備料:根據原料藥含量及水分折算后，按處方量稱取頭孢硫脒；
[0046] (2)分裝:在充氮的保護下將其分裝于洗凈并干燥滅菌的西林瓶中，壓塞；
[0047] (3)乳蓋；
[0048]對比例1:頭孢硫脒化合物的制備
[0049] 按照CN104530082A中所述的方法制備頭孢硫脒化合物。
[0050] 制備過程：
[0051 ]將三乙醇胺100g加入到140g丙酮中攪拌溶解，接著加入去離子水30g，攪拌溶解， 保持溶液溫度26°C，再逐步加入頭孢硫脒粗品250g(純度92.3%)進行反應，攪拌溶解后，繼 續攪拌20min，將混合液滴到30g丙酮中，析出白色沉淀，過濾，用650ml丙酮洗滌二次，過濾， 減壓干燥，減壓干燥溫度為32°C，減壓干燥時間為4h，得到頭孢硫脒三乙醇胺鹽284g。
[0052] 將頭孢硫脒三乙醇胺鹽284g，加入到100g水和700g異丙醇的混合溶劑中，在攪拌 下用濃度4%的鹽酸調節pH至4.6，加活性炭16.8g在26 °C溫度脫色35min，過濾，將濾液加入 436.7g異丙醇中進行析晶，以0.8°C/分鐘進行一次降溫，同時以35rpm的攪拌速度進行攪 拌。降溫至4°C后，以0.3°C/min進行二次降溫至-3°C，同時以65rpm的攪拌速度進行攪拌，完 成二次降溫后保持溫度攪拌析晶1.5h，過濾，用700ml丙酮洗滌三次，抽干，減壓干燥，減壓 干燥溫度為26 °C，減壓干燥時間為5h，得到高純度的頭孢硫脒化合物195g。
[0053]對比例2:注射用頭孢硫脒的制備
[0054]取對比例1制備頭孢硫脒化合物，采用此原料制備注射用頭孢硫脒，規格0.5g。
[0055] 抓士 -
[0056] _
[0057] 制備過程：
[0058] (1)備料:根據原料藥含量及水分折算后，按處方量稱取頭孢硫脒；
[0059] (2)分裝:在充氮的保護下將其分裝于洗凈并干燥滅菌的西林瓶中，壓塞；
[0060] (3)乳蓋；
[0061] 試驗例1:
[0062] 本發明人對本發明實施例1和對比例1所制備頭孢硫脒化合物進行了純度檢測。純 度檢測結果見下表：
[0063]表2純度檢測結果
[0064]
[?υ??」 铦呆：不友明制爸的頭他恤脒新晶型化甘物純度明顯咼卞現有扠不制爸的頭抱硫 脒化合物。
[0066] 試驗例2:
[0067]本發明人對本發明實施例1和對比例1所制備頭孢硫脒的流動性進行了研究。休止 角檢測方法為將顆粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半徑為r的圓 盤形堆積體，測定堆積體的高度為H，根據公式tan0=H/r計算。休止角檢測結果見下表： [0068]表3休止角檢測結果 [0069]
L0070」結果：本發明制備的頭孢硫瞇新晶型化合物的流動性明顯高于現有技術的頭孢硫 脒化合物，在制劑的制備過程中，可以滿足制備方式的需要。
[0071] 試驗例3:
[0072] 本發明人對本發明實施例4和對比例2所制備注射用頭孢硫脒進行了加速穩定性 考察試驗。考察條件為溫度40 °C ± 2 °C、相對濕度75 % ± 5 %。放置6個月，分別于0、1、2、3、6 月末取樣。考察指標為性狀、可見異物、酸度、含量及有關物質。加速試驗考察結果見下表： [0073]表4加速試驗考察結果
[0074]
[0075] 結果:實施例與對比例產品在上述試驗條件下放置6個月，含量和有關物質及其他 各項指標均符合規定，質量較穩定。實施例含量和有關物質較對比例變化小。
[0076] 本發明的頭孢硫脒新晶型化合物及其制劑經各項指標檢驗和加速試驗考察表明 穩定性好，質量可靠。
【主權項】
1. 一種頭孢硫脒新晶型化合物，其特征在于，以2Θ衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在 8.82° ±0.2°，11.39° ±0.2°，16.94° ±0.2°，17.72° ±0.2°，18.79° ±0.2°，21.09° ±0.2°， 21.64° ±0.2°，24.65° ±0.2°處顯示特征衍射峰。2. 如權利要求1所述的一種頭孢硫脒新晶型化合物，其特征在于，制備方法具體步驟 為： (ι)ν，ν'_二異丙基硫加入二氯甲烷中，攪拌溶解，向其中加入溴乙酰氨基頭孢烷酸和 入三乙胺，保溫反應，將反應溫度降至至〇°C保溫析晶，形成結晶液，抽濾，丙酮洗滌，真空干 燥得頭孢硫脒粗品； (2)將頭孢硫脒粗品溶于注射用水中，藥用炭脫色，將脫色液采用除菌過濾器進行過 濾，用試劑1調節濾液pH值，向濾液中加入異丙醇，析出結晶，用丙酮洗滌，以乙醇為溶劑，重 結晶得精制頭孢硫脒。3. 如權利要求2所述的一種制備頭孢硫脒新晶型化合物的方法，其特征在于步驟（1)中 的N，N'_二異丙基硫與溴乙酰氨基頭孢烷酸的重量比為1:1~1: 3。4. 如權利要求2所述的一種制備頭孢硫脒新晶型化合物的方法，其特征在于步驟（1)中 的保溫反應溫度為30~50 °C。5. 如權利要求2所述的一種制備頭孢硫脒新晶型化合物的方法，其特征在于步驟（1)中 的析晶溫度為〇~10°c。6. 如權利要求2所述的一種制備頭孢硫脒新晶型化合物的方法，其特征在于步驟(2)中 的試劑1為鹽酸、甲酸、冰醋酸中的一種。7. 如權利要求2所述的一種制備頭孢硫脒新晶型化合物的方法，其特征在于步驟(2)中 的用試劑1調pH為3~5。8. -種注射用頭孢硫脒，其特征在于，其含有權利要求1所述的頭孢硫脒新晶型化合物 或權利要求2~7任意一項所述的制備方法制得的頭孢硫脒新晶型化合物。
【專利摘要】本發明公開了一種頭孢硫脒新晶型化合物及其結晶制備方法，所述頭孢硫脒新晶型化合物采用粒子過程晶體產品分子組裝與形態優化技術制備而成。本新晶型化合物具有純度高、雜質含量低、流動性好、穩定性好的特點。同時，本發明還公開了一種采用上述頭孢硫脒制備的制劑—注射用頭孢硫脒。
【IPC分類】C07D501/12, C07D501/04, A61P31/04, C07D501/28, A61K31/545
【公開號】CN105646534
【申請號】
【發明人】陶靈剛, 王靜康, 尹秋響, 郝紅勛
【申請人】海南靈康制藥有限公司, 天津大學
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年2月18日