2
[0035]本實施例涉及頭孢噻肟鈉的合成，該合成方法包括以下步驟:
[0036]a、合成反應:向縮合反應罐中依次加入丙酮500L、水70L，開始攪拌并降溫至5°C，加入7-ACA 70kg，AE活性酯98kg，攪拌反應15分鐘后，再降溫至5°C，在110分鐘內邊攪拌邊緩慢滴加11 % (質量分數)氫氧化鈉溶液，隨著攪拌溶液至澄清，通過檢測溶液PH值使溶液pH達到9.3，停止滴加，開始計時，在20 0C下繼續攪拌反應60?90鐘，待反應至60分鐘開始取樣通過高效液相色譜(HPLC)測定溶液中7 - ACA含量殘留，待7 - ACA殘留量<0.5%時停止攪拌反應，得到反應液；
[0037]b、脫色、過濾:向步驟a得到的反應液加入活性炭6.5kg，攪拌脫色30分鐘，然后經板框過濾、無菌過濾后，得到的無菌過濾液進入無菌室結晶罐中，并用80% (體積含量)的丙酮溶液90L頂洗過濾器后，流入無菌結晶罐；
[0038]c、結晶:
[0039]Cl、向結晶罐再加入丙酮380L，焦亞硫酸鈉1.22kg，然后加入頭孢噻肟鈉晶種，在溫度20 ±5°C下，以35r/min的攪拌速度，攪拌養晶40分鐘；
[0040]c2、控制溫度20±5°C下，在90?120分鐘內繼續滴加丙酮2010L，滴加完畢后在溫度20 ±5 °C下再養晶80分鐘；
[0041]c3、將步驟c2得到的晶體溶液在離心機中進行離心過濾，放料后，用丙酮300L洗滌濾餅，洗滌兩次，然后離心甩干180分鐘，后將濾餅起包粉碎，放入在雙錐真空干燥機中，于溫度50?60°C、真空度0.09mpa下干燥，使水分小于4%，得到產品頭孢噻西鈉。
[0042]該合成方法的反應收率(質量收率)為156，獲得的頭孢噻肟鈉成品，其含量為96.3%，水分含量為2.8%，7-ACA殘留為0.08%。
[0043]實施例1.3
[0044]本實施例涉及頭孢噻肟鈉的合成，該合成方法包括以下步驟:
[0045]a、合成反應:向縮合反應罐中依次加入丙酮500L、水80L，開始攪拌并降溫至15°C，加入7-ACA 70kg，AE活性酯100kg，攪拌反應8分鐘后，再降溫至15°C，在100分鐘內邊攪拌邊緩慢滴加10% (質量分數)氫氧化鈉溶液，隨著攪拌溶解至澄清，通過檢測溶液pH值使溶液pH達到9.1，停止滴加，開始計時，在18 °C下繼續攪拌反應60?90鐘，待反應至60分鐘開始取樣通過高效液相色譜(HPLC)測定溶液中7 - ACA含量殘留，待7 - ACA殘留量<0.5%時停止攪拌反應，得到反應液；
[0046]b、脫色、過濾:向步驟a得到的反應液加入活性炭7kg，攪拌脫色40分鐘，然后經板框過濾、無菌過濾后，得到的無菌過濾液進入無菌室結晶罐中，并用80% (體積含量)的丙酮溶液90L頂洗過濾器后，流入無菌結晶罐；
[0047]c、結晶:
[0048]Cl、向結晶罐再加入丙酮400L，焦亞硫酸鈉1.24kg，然后加入頭孢噻肟鈉晶種，在溫度20 ± 5°C下，以25r/min的攪拌速度，攪拌養晶60分鐘；
[0049]c2、控制溫度20±5°C下，在90?120分鐘內繼續滴加丙酮2020L，滴加完畢后在溫度20 ± 5 °C下再養晶100分鐘；
[0050]c3、將步驟c2得到的晶體溶液在離心機中進行離心過濾，放料后，用丙酮300L洗滌濾餅，洗滌兩次，然后離心甩干180分鐘，后將濾餅起包粉碎，放入在雙錐真空干燥機中，于溫度50?60°C、真空度0.085mpa下干燥，使水分小于4%，得到產品頭孢噻H虧鈉。
[0051]該合成方法的反應收率(質量收率)為156.2，獲得的頭孢噻肟鈉成品，其含量為96.4%，水分含量為3.0%，7-ACA殘留為0.12%。
[0052]實施例二
[0053]本實施例涉及一組關于頭孢噻肟鈉合成方法的對照實驗。
[0054]實施例2.1
[0055]本實施例與實施例1.1相同，反應收率(質量收率)為156.7，獲得的頭孢噻肟鈉成品，其含量為96.5%,水分含量為3.2%, 7 -ACA殘留為0.1 %，不僅滿足生產要求(生產要求反應收率(質量收率)2 154，獲得的頭孢噻肟鈉產品，其含量2 95.8%，水分含量< 4 %，7 -ACA殘留<0.15%)，而且反應收率提尚了至少2個點，廣品含量提尚了至少0.5%。
[0056]實施例2.2
[0057]本實施例采用傳統頭孢噻肟鈉二步法制備工藝，反應收率(質量收率)為154.2%，獲得的頭孢噻肟鈉產品，其含量為95.4%,水分含量為3.2%, 7 -ACA殘留為0.14 %。
[0058]實施例2.3
[0059]本實施例與實施例1.1基本相同，不同之處在于結晶步驟丙酮不分兩次加入，而是采用一次性加入，反應收率為155%，獲得的頭孢噻肟鈉產品，其含量為95.8%,水分含量為3.2%，740厶殘留為0.12%。
[0060]對比實施例2.1、2.2、2.3的實驗結果，本發明所述的頭孢噻肟鈉合成方法能夠提高頭孢噻肟鈉的收率、質量和純度，簡化處理工藝步驟，適用于大規模工業生產應用。
【主權項】
1.一種頭孢噻肟鈉的合成方法，其特征在于，該合成方法包括以下步驟: a、合成反應:以丙酮-水溶液為溶媒，在溫度O?15°C下，加入反應原料7-ACA和AE活性酯，攪拌反應5?15分鐘，然后降溫至O?15°C，邊攪拌邊加入氫氧化鈉溶液使pH達到8.9?9.9，控制加入時間為90?120分鐘，待氫氧化鈉溶液加完在15?20 °C下繼續攪拌進行反應，得到反應液，控制反應液中7-ACA殘留含量小于0.5%;所述氫氧化鈉溶液中氫氧化鈉的質量含量為10?12%; b、脫色、過濾:向步驟a得到的反應液加入活性炭，攪拌脫色15?60分鐘，然后經板框過濾、無菌過濾后得到無菌過濾液； c、結晶: Cl、向無菌過濾液加入丙酮和焦亞硫酸鈉，然后加入晶種，在溫度20±5°C下，以25?50r/min的攪拌速度，攪拌養晶30?60分鐘； c2、保持溫度20±5°C下繼續加入丙酮，控制加入時間為90?120分鐘，丙酮加完后再養晶60?120分鐘； c3、過濾晶體，對得到的濾餅洗滌、干燥，得到產品頭孢噻肟鈉。2.根據權利要求1所述的頭孢噻肟鈉的合成方法，其特征在于:步驟a所述7-ACA與AE活性酯的重量比為1: (1.35?1.5)，所述丙酮-水溶液與7-ACA的配比為(8?9)L: 1kg，所述丙酮-水溶液中丙酮與水的體積比為25: (3?4)。3.根據權利要求1所述的頭孢噻肟鈉的合成方法，其特征在于:所述步驟a中氫氧化鈉溶液加完后繼續攪拌反應時間為60?90分鐘。4.根據權利要求1所述的頭孢噻肟鈉的合成方法，其特征在于:步驟b所述活性炭加入量為活性炭與7-ACA的重量比為(0.08?0.1):1。5.根據權利要求1所述的頭孢噻肟鈉的合成方法，其特征在于:步驟Cl所述丙酮和焦亞硫酸鈉的加入量為丙酮、焦亞硫酸鈉與7-ACA的配比為(5?6)L:(0.017?0.018)kg:lkg。6.根據權利要求1所述的頭孢噻肟鈉的合成方法，其特征在于:步驟c2所述丙酮加入量為丙酮與7-ACA的配比為(28?29)L: lkg。7.根據權利要求1所述的頭孢噻肟鈉的合成方法，其特征在于:步驟c3所述過濾晶體操作采用離心過濾。8.根據權利要求1所述的頭孢噻肟鈉的合成方法，其特征在于:步驟c3所述洗滌操作采用丙酮作為洗滌劑進行兩次洗滌。9.根據權利要求1所述的頭孢噻肟鈉的合成方法，其特征在于:步驟c3所述干燥操作采用雙錐干燥器，于溫度50?60 °C、真空度0.085mpa?0.095mpa下，真空干燥。10.根據權利要求1所述的頭孢噻肟鈉的合成方法，其特征在于:所述產品頭孢噻肟鈉水分含量小于4 %。
【專利摘要】本發明涉及一種頭孢噻肟鈉的合成方法，該方法以丙酮‐水溶液為溶媒，以7‐ACA和AE活性酯攪拌反應5～15分鐘后，邊攪拌邊加入氫氧化鈉溶液進行反應，得到的反應液過濾后用丙酮結晶，制得產品頭孢噻肟鈉。該合成方法采用一步合成法，反應收率高，產品質量穩定，操作工藝簡便，而且省去了胺類中間反應物和助溶劑的使用，生產安全性高。
【IPC分類】C07D501/04, C07D501/34, C07D501/12
【公開號】CN105646535
【申請號】
【發明人】劉振強, 金石, 馬寶利, 張磊, 李寶云
【申請人】哈爾濱合佳制藥有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月24日