劑盒測定含量。
[0133] 1.8統計分析
[0134] 采用SPSS17.0軟件，實驗數據以（x±s表示;所得數據通過用單因素方差分析，方 差齊性用LSD檢驗，方差不齊用Dunnett T3檢驗。
[0135] 2實驗結果
[0136] 2.1細胞活力
[0137] 藥物對細胞活力的影響通過MTT法來評價。如圖3所示，藥物MM-124在（1.62-14.62 yg/mL)濃度范圍內對Raw 264.7細胞活力沒有顯著影響；因此在此范圍濃度下的藥物濃度 對于后續實驗是合適的。
[0138] 2.2藥物抑制N0的產生
[0139] 如圖4所示，通過LPS刺激Raw 264.7細胞，其產生N0(65.81 ±2.93IU/mL)含量與正 常組勵（33.61±2.1911]/11^)相比明顯升高化<0.01)。藥物1^-124在濃度(4.87-14.624 8/ mL)范圍內對LPS引起的N0含量升高有明顯的抑制作用，并表現出明顯的劑量依賴關系。
[0140] 2.3 藥物抑制TNF-a，IL-10，IL_6的產生
[0141] 如圖5至圖7所示，通過LPS刺激Raw 264.7細胞，Raw 264.7細胞炎癥因子TNF-a (132 · 16 ± 5 · 28pg/mL)，IL-10(358 · 80 ± 24 · 64pg/mL)，IL-6(198 · 39 ± 5 · 97pg/mL)含量與正 常組TNF-a (65 · 41 ±6 · 29pg/mL)，IL-10( 172 · 67 ± 10 · 06pg/mL)，IL-6( 103 · 34± 2 · 88pg/mL) 相比含量明顯升高(P<〇. 01);說明LPS能夠刺激Raw264.7細胞產生大量炎癥因子。
[0142] 藥物MM-124在各濃度下對LPS刺激引起的Raw 264.7細胞炎癥因子了冊-€[，幾-10， IL-6含量均無明顯的抑制作用(p>0.05)。
[0143] 2.4藥物抑制0H的產生
[0144] 如圖8所示，通過LPS刺激Raw 264 · 7細胞，其產生0H(113 · 58±6 · 03ng/mL)含量與 正常組0H(63 · 40± 1 · 19ng/mL)相比明顯升高（p<0 · 01)。
[0145] 藥物MM-124在各濃度下對0H均無明顯的抑制作用。
[0146] 本實驗經體外培養，研究了藥物MM-124對小鼠巨噬細胞N0，TNF-α，IL-Ιβ，IL-6，0H 生成的影響。
[0147] 藥物MM-124對因子N0有較強的抑制效果，而對細胞炎癥因子TNF-a，IL-lf3，IL_6含 量均無明顯影響，說明其抗炎活性主要通過抑制N0途徑實現;其對0H基本無抑制效果，說明 其抗氧化活性不明顯。
[0148] 實施例8
[0149] 片劑的制備:按實施例1方法先制得式（I)所示的苯丙素類化合物，以及利用該化 合物與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸)或磺酸或堿 金屬的氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋰)或銨制成的鹽，按 該化合物或其任意一種鹽與賦形劑重量比為1:10的比例加入賦形劑，制粒壓片。
[0150] 實施例9
[0151] 散劑的制備:按實施例1方法先制得式（I)所示的苯丙素類化合物，以及利用該化 合物與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸)或磺酸或堿 金屬的氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋰)或銨制成的鹽，按 常規散劑制法制成散劑。
[0152] 實施例10
[0153] 膠囊劑或顆粒劑的制備：按實施例1方法先制得式（I)所示的苯丙素類化合物，以 及利用該化合物與無機酸（如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸） 或磺酸或堿金屬的氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋰)或銨 制成的鹽，按該化合物或其任意一種鹽與賦形劑重量比為1:10的比例加入賦形劑，制成膠 囊劑或顆粒劑。
[0154] 實施例11
[0155] 注射劑的制備：按實施例1方法先制得式（I)所示的苯丙素類化合物，以及利用該 化合物與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸)或磺酸或 堿金屬的氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋰)或銨制成的鹽， 按常規注射用水，精濾，灌封滅菌制成注射劑。
[0156] 實施例12
[0157] -種藥物組合物，含有實施例1方法制得式（I)所示的苯丙素類化合物，以及利用 該化合物與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸)或磺酸 或堿金屬的氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋰)或銨制成的 鹽，以及金櫻根、單面針、雞血藤、功勞木、穿心蓮、當歸、黨參制成的粉末，和輔料。
[0158] 實施例13
[0159] -種藥物組合物，含有實施例1方法制得式（I)所示的苯丙素類化合物，以及金櫻 根、單面針、雞血藤、功勞木、穿心蓮、當歸、黨參制成的粉末，和輔料。
[0160] 實施例14
[0161] -種藥物組合物，含有實施例1方法制得式（I)所示的苯丙素類化合物，以及金櫻 根、單面針、雞血藤、功勞木、穿心蓮、當歸、黨參的提取物，和輔料。提取物是按專利公告號 CN1078079C、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、CN1296071C、CN1321631C、CN1296072C、 CN1296073C的任意一件或幾件專利文件中提取方法制備得到。
[0162] 實施例15
[0163] -種藥物組合物，含有實施例1方法制得式（I)所示的苯丙素類化合物，以及利用 該化合物與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸)或磺酸 或堿金屬的氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋰)或銨制成的 鹽，以及金櫻根、單面針、雞血藤、功勞木、穿心蓮、當歸、黨參的提取物，和輔料。提取物是按 專利公告號 CN1078079C、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、CN1296071C、CN1321631C、 CN1296072C、CN1296073C的任意一件或幾件專利文件中提取方法制備得到。
[0164] 以上顯示和描述了本發明的基本原理和主要特征和本發明的優勢。本領域的技術 人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本 發明的原理，在不脫離本發明精神和范圍的前提下，本發明還會有各種變化和改進，這對本 領域技術人員而言是顯而易見的，這些變化和改進都落入要求保護的本發明范圍內。本發 明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。
【主權項】
1. 一種苯丙素類化合物，其特征在于，所述苯丙素類化合物的結構式如式(I)所示： (I)。2. 根據權利要求1所述苯丙素類化合物形成的藥學上可接受的鹽。3. 根據權利要求2所述苯丙素類化合物形成的藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述藥 學上可接受的鹽為權利要求1中式（I)所述苯丙素類化合物與無機酸形成的無機酸鹽、或與 橫酸形成的橫酸鹽、或與堿金屬氨氧化物形成的堿金屬鹽、或與錠形成的錠鹽。4. 根據權利要求3所述苯丙素類化合物形成的藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述無 機酸鹽為鹽酸鹽、氨漠酸鹽、氨氣酸鹽、氨艦酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、簇酸鹽、憐酸鹽或乳酸 鹽;所述堿金屬鹽為鐘鹽、鋼鹽、巧鹽、儀鹽或裡鹽。5. -種藥物組合物，其特征在于，含有權利要求1所述苯丙素類化合物和/或權利要求2 至4任一項所述苯丙素類化合物形成的藥學上可接受的鹽。6. 根據權利要求5所述藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還含有藥學上允許的 輔料和/或載體。7. 根據權利要求5所述藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還含有金樓根、單面 針、雞血藤、功勞木、穿屯、蓮、當歸、黨參中的一種或幾種。8. 根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還含有金樓根、單 面針、雞血藤、功勞木、穿屯、蓮、當歸、黨參中的一種或幾種的提取物。9. 根據權利要求5所述藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊 劑、散劑、顆粒劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑、軟膏劑、栓劑或噴霧劑。
【專利摘要】本發明涉及醫藥技術領域，公開了一種苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽和藥物組合物。所述苯丙素類化合物結構如式（Ⅰ）所示。所述化合物及其藥學上可接受的鹽具有抑制細胞炎癥因子NO的含量，進而通過抑制NO途徑實現抗炎活性，在制備治療與細胞炎癥因子NO相關疾病，例如宮頸炎、子宮內膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關節炎等炎癥性疾病的藥物方面具有良好的應用前景。？？（Ⅰ）。
【IPC分類】A61K9/20, A61P15/00, A61K47/04, A61K9/08, A61P19/02, A61K9/16, A61P29/00, A61K9/48, C07H15/203, A61P1/02, A61K31/7034, A61K9/14, A61K36/48, A61K36/758
【公開號】CN105646613
【申請號】
【發明人】張鵬, 彭開鋒, 林麗美, 伍實花, 夏博候, 佘娜, 廖愛玲
【申請人】株洲千金藥業股份有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年3月17日