苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽和藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，更具體地，涉及一種苯丙素類化合物及其藥學上可接 受的鹽和藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 從天然藥物中提取分離得到的成分結構多樣、活性顯著，對其進行分離純化、結構 修飾、改造和全合成，一直是新藥研發的一個主要思路。
[0003] TNF-α:是一種能夠直接殺傷腫瘤細胞而對正常細胞無明顯毒性的細胞因子，是迄 今為止所發現的直接殺傷腫瘤作用最強的生物活性因子之一，然而其毒副作用也非常嚴 重。
[0004] IL-Ιβ:在局部低濃度時協同刺激APC和T細胞活化，促進B細胞增殖和分泌抗體，進 行免疫調節。大量產生時有內分泌效應:誘導肝臟急性期蛋白合成，引起發熱和惡病質。
[0005] IL-6:人類IL-6基因位于第7號染色體上；IL-6分子量在21~30KD之間。主要由單 核巨噬細胞、Th2細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞產生。能夠刺激活化B細胞增殖，分泌抗 體;刺激T細胞增殖及CTL活化;刺激肝細胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應;促進血細胞發 育。
[0006] IL-6可由多種細胞合成，包括活化的T細胞和B細胞、單核一巨噬細胞、內皮細胞、 上皮細胞以及成纖維細胞等。IL-6作用的靶細胞很多，包括巨噬細胞、肝細胞、靜止的T細 胞、活化的B細胞和漿細胞等;其生物效應也十分復雜。
[0007] 0H為生物系統中最具活性的活性氧物質，能導致細胞及生物體內DNA，蛋白質和脂 質氧化損傷。
[0008] 因此，尋求新的化合物，能抑制細胞炎癥因子TNF-α，IL-1 iuL-6的表達作用，抑制 羥基自由基(-OH)的活性，應用于炎癥性疾病的治療，是非常有必要的。
[0009] 千斤拔藥材為豆科(Leguminosae)千斤拔屬(Flemingl .Roxb.或Moghania)植物大 葉千斤拔(]/[0811311丨31]^(31'(^117113(￥；[11(1.)0.1(111^26)的干燥根，在我國主要分布于東南部 地區。該植物在中國植物志（1995，41:313)、臺灣植物志（1977,3:258)、海南植物志（1965， 2:311)、《中國高等植物圖鑒》（1972,2:510)、中國主要植物圖說（1955，？?707)和廣州植物 志（1956，pp361)中均有收錄。千斤拔藥材為廣西地區的道地藥材，史載于《植物名實圖考》， 有著廣泛的民間用藥基礎。其性味甘，微澀，平，具有清熱除濕等功效，主要用于治療風濕骨 痛、跌打損傷、慢性腎炎、痛經和白帶多等婦科疾病。該藥材目前已收載入2005年版《中國藥 典》附錄。
[0010] 大葉千斤拔已報道的成分主要有黃酮類、留類、萜類、蒽醌類、揮發油類成分，均具 有一定的藥理活性，其藥理活性多樣，報道較多的有神經保護作用，抗炎、抗氧化作用，對病 原微生物的驅蟲作用、類激素作用、細胞毒作用，抗菌作用以及免疫增強作用、抗疲勞作用。
[0011] 千斤拔目前廣泛應用于婦科、風濕痹痛等類型的中成藥生產，如婦科千金片、婦科 千金膠囊、金雞沖劑、金雞膠囊等，此類中成藥主要用于婦科病(痛經、子宮寒冷不孕、子宮 下垂、盆腔炎、乳腺炎、白帶多、產后血虛、關節痛、產后腰膝痛、缺乳和乳瘡等），虛弱貧血 (婦女貧血，氣血虛弱和病后氣虛等）。近年來，臨床報道較多的是婦科千金片在治療婦科炎 癥方面的作用。
[0012] 目前，在千斤拔的文獻中，報道苯丙素類化合物的文獻極少，尋找有效的苯丙素類 新化合物，對其進行分離純化、結構修飾和合成，開發新藥，應用于炎癥性疾病的治療，意義 重大。
【發明內容】
[0013] 本發明要解決的技術問題是提供一種苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽。
[0014] 本發明要解決的另一技術問題是提供所述苯丙素類化合物和/或藥學上可接受的 鹽的藥物組合物。
[0015] 本發明的目的通過以下技術方案予以實現：
[0016] 提供一種苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽，所述苯丙素類化合物的結構式 如式(I)所示，所述藥學上可接受的鹽的結構如式（Π )或式(m)所示：
[0017
[0018] 其中，R為無機酸，辦或此為磺酸根、堿金屬離子或銨根中的任意一種或任意兩種。
[0019] 優選地，所述無機酸為鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸或乳 酸;所述磺酸根為具有芳基的磺酸根;所述堿金屬離子為鉀離子、鈉離子、鈣離子、鎂離子或 鋰離子。
[0020] 優選地，所述具有芳基的磺酸根為苯磺酸根或對甲苯磺酸根。
[0021] 優選地，所述藥學上可接受的鹽為銨鹽。
[0022] 本發明同時提供一種藥物組合物，所述藥物組合物含有上述式（I)所示苯丙素類 化合物和/或其藥學上可接受的鹽。
[0023]優選地，所述藥物組合物含有上述式（I)所示苯丙素類化合物和/或其藥學上可接 受的鹽、以及藥學上允許的輔料和/或載體。
[0024]優選地，所述藥物組合物含有上述式（I)所示苯丙素類化合物和/或其藥學上可接 受的鹽、以及其他藥性成分。
[0025] 優選地，所述藥物組合物還含有金櫻根、單面針、雞血藤、功勞木、穿心蓮、當歸、黨 參中的一種或幾種。
[0026] 優選地，所述藥物組合物還含有金櫻根、單面針、雞血藤、功勞木、穿心蓮、當歸、黨 參中的一種或幾種的提取物。
[0027] 所述提取物為按專利公告號 CN1078079C、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、 〇附296071(：、0附321631(：、0附296072(：、0價296073(：的任意一件或幾件專利文件中所述的提 取方法制備得到。
[0028] 所述藥物組合物的劑型可以為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、 糖漿劑、注射劑、軟膏劑、栓劑或噴霧劑，以及其他現有技術可實現的劑型。
[0029]所述苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽具有抑制細胞炎癥因子TNF-a，IL_l β，IL-6的表達作用，具有對羥基自由基的（-OH)的抑制作用，進而具有抗炎及抗氧化活性， 可應用于制備治療炎癥性疾病的藥物，所述炎癥性疾病包括但不限于宮頸炎、子宮內膜炎、 盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關節炎等。
[0030] 本發明的目的是從傳統的中藥處方中，通過從婦科千金片及婦科千金膠囊的處方 中，通過溶劑提取、柱層析分離、制備液相分離、純化制得一種新化合物，并通過實驗證實， 其可以應用于炎癥性疾病，如宮頸炎、子宮內膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關節炎等 疾病的治療。
[0031] 具體地，發明人通過從婦科千金片、婦科千金膠囊的處方中，選取大葉千斤拔的干 燥根，通過溶劑提取、柱層析分離、制備液相分離、純化，得到本發明所述苯丙素類化合物， 然后對該化合物進行細胞試驗，測定其對細胞炎癥因子TNF-α，IL-Ιβ，IL-6的抑制程度，實 驗表明，該化合物在濃度(7.50-13.50yg/mL)范圍內對LPS刺激引起的Raw 264.7細胞炎癥 因子TNF-α含量有明顯的抑制作用（p<〇 . 05 )，并且表現出明顯的劑量依賴關系；在濃度 (10.50-13.5(^/1^)范圍內對炎癥因子幾-1|3和11^-6含量均有明顯的抑制作用(？<0.05)， 表現出明顯的劑量依賴關系。
[0032]本發明的有益效果是：
[0033] 本發明提供了一種新的化合物，同時提供了所述化合物藥學上可接受的鹽，該化 合物或其鹽可以抑制細胞炎癥因子TNF-a，IL-Ιβ，IL-6的表達作用，具有對羥基自由基的（_ 0H)的抑制作用，進而具有抗炎及抗氧化活性，可很好地應用于制備治療炎癥性疾病方面的 藥物，包括但不限于如宮頸炎、子宮內膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關節炎等炎癥性 疾病的治療藥物，為抗炎藥物的發展提供有力的技術基礎。
【附圖說明】
[0034] 圖1為本發明所述苯丙素類化合物的核磁共振氫譜圖。
[0035] 圖2為本發明所述苯丙素類化合物的核磁共振碳譜圖。
[0036]圖3為本發明所述苯丙素類化合物對細胞活性的影響圖。
[0037]圖4為本發明所述苯丙素類化合物對N0的抑制作用圖。
[0038]圖5為本發明所述苯丙素類化合物對TNF-a的抑制作用圖。
[0039]圖6為本發明所述苯丙素類化合物對IL-1邱勺抑制作用圖。
[0040]圖7為本發明所述苯丙素類化合物對IL-6的抑制作用圖。
[0041]圖8為本發明所述苯丙素類化合物對0H的抑制作用圖。
【具體實施方式】
[0042] 以下結合說明書附圖和具體實施例來進一步說明本發明，但實施例并不對本發明 做任何形式的限定。除非特別說明，本發明采用的試劑、方法和設備為本技術領域常規試 劑、方法和設備。除非特別說明，本實施例所用的原料和設備均為本技術領域常規市購的原 料和設備。
[0043] 本發明的化合物是所述式（I)所示的苯丙素類化合物及式（Π )或式（ΙΠ )所示該化 合物藥學上可接受的鹽。該化合物可以采用本發明提供的以大葉千斤拔為原料提取的方法 制備得到，也可以根據本發明提供的結構式結合采用本領域的化學合成等方法制備得到。
[0044] 作為本發明所述苯丙素類化合物的鹽，只要是藥學上可接受的鹽即可，可列舉為 與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸等無機酸形成的無機酸鹽