20%氫氧化鈉溶 液調節pH9.5-10.0，分液，水層用二氯甲燒(100ml x2)反萃，合并有機層，水(200ml x2)洗，無 水硫酸鈉干燥，過濾，母液減壓旋干，所得油狀物用甲苯(100mlx2)帶蒸至成為白色泡沫。將 該白色泡沫溶于甲醇（100ml)，冷卻至0-5°C，攪拌下分批加入鈉硼氫（3.6克，0.093mol)，3 小時內加完，逐漸升溫至室溫，隔夜攪拌。加入水(50ml )，用2N稀鹽酸調節PH2.0-2.5，室溫 攪拌10分鐘后，加入水（150ml)和二氯甲烷(200ml )，用20%氫氧化鈉溶液調節PH6.0-6.5，分 液，棄去二氯甲烷層，水層新加入二氯甲烷(200ml )，用20%氫氧化鈉溶液調節PH9.5-10.0， 分液，水層用二氯甲烷（100mlx2)反萃，合并有機層，水（100mlx2)洗，無水硫酸鈉干燥，過 濾，減壓旋干得白色泡沫（約15克）。將該白色泡沫用異丙醇(90ml)加熱溶解后，適當降溫， 靜置，投入1小顆9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A晶種，冷卻至室溫，析出白色晶體。過濾，白色晶 體用異丙醇（l〇ml)洗滌，60°C真空干燥得9-脫氧-8a_8-氮雜紅霉素 A(6.5克，8.8mmol)，收 率28.5%。
[0015] m.p.:大于 180°C碳化 HPLC:98.08% HPLC-MS(APCI): 735.5 實施例2:合成加米霉素 100ml圓底燒瓶中加入正丙醛(0.23克，4. Ommol)，9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A( 1.47 克，2.0mmol)，甲醇（20ml)，攪拌下加熱回流2小時后，冷卻至室溫，加入SnCl2 · 2H2〇 (0.09g, 0.4mmol)，PMHS (0.89g, 4.0mmol)，再次加熱回流8小時，冷卻至室溫，加娃藻土 過濾，甲醇（20ml)洗滌，濾液減壓旋干，柱層析得產物用丙酮-水重結晶得白色固體(0.97 克，1.25_〇1)，收率62.5%。
[0016] 實施例3:合成加米霉素 100ml圓底燒瓶中加入正丙醛(0.23克，4. Ommol )，9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A( 1.47 克，2.Ommol)，四氫咲喃（20ml)，攪拌下加熱回流2小時后，冷卻至室溫，加入二正丁基二氯 化錫（l〇mg, 0.03mmol)，苯硅烷（0.33g，3.0mmol)，室溫隔夜攪拌24小時，加娃藻土過濾， 甲醇（20ml)洗滌，濾液減壓旋干，柱層析得產物用丙酮-水重結晶得白色固體（0.63克， 0.81mmol)，收率40 · 5%。
[0017]實施例4:合成加米霉素 100ml三口燒瓶中加入正丙醛（10 ml), 9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A(7.4克，lOmmol)， 甲醇（20ml), SnCl2.2H2〇 (0.5g, 2.2mmol)，PMHS (4.5g, 20mol)，加熱回流 10小時，冷卻 至室溫，加硅藻土過濾，甲醇（100ml)洗滌，濾液減壓旋干，柱層析得產物用丙酮-水重結晶 得白色固體(6.3克，8.11臟〇1)，收率81.1%〇
[0018] 實施例5:合成加米霉素 100ml三口燒瓶中加入正丙醛(30 ml), 9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A(7.4克，lOmmol)， SnCl2*2H20 (0.5g，2.2mmol)，PMHS (4.5g，20mol)，加熱回流 10小時，冷卻至室溫，加硅 藻土過濾，甲醇（100ml)洗滌，濾液減壓旋干，柱層析得產物用丙酮-水重結晶得白色固體 (7.0克，9.01mmol),收率90.1%。
[0019] 實施例6:合成加米霉素 1000ml三口燒瓶中加入正丙醛(300ml)，9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A(74克，0. lOmol)， SnCl2.2H20 (5.0g，0.022mol)，PMHS (45g，0.2mol)，加熱回流 10小時，冷卻至室溫，加硅 藻土過濾，甲醇（100ml)洗滌，濾液減壓旋干，所得產物用丙酮-水重結晶得白色固體(65克， 0.084mol),收率 84%。
[0020] m.p.: 172.5-173.3°C HPLC：98.08% HPLC-MS(APCI): 777.5〇
[0021] 上述實施例僅用于解釋說明本發明的發明構思，而非對本發明權利保護的限定， 凡利用此構思對本發明進行非實質性的改動，均應落入本發明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種還原胺化制備加米霉素的方法，其特征在于：W9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A和正 丙醒為原料，氨硅烷為還原劑，有機錫或無機錫試劑為催化劑，在溶劑中溶解，經加熱回流， 后處理純化，而得到加米霉素。2. 如權利要求1所述還原胺化制備加米霉素的方法，其特征在于所述制備方法的反應 式如下：3. 如權利要求1所述還原胺化制備加米霉素的方法，其特征在于:所述的氨硅烷為氨娃 燒指苯硅烷、二乙基硅烷、=乙基硅烷、=氯硅烷、二乙氧基甲基硅烷或聚甲基氨硅氧烷。4. 如權利要求3所述還原胺化制備加米霉素的方法，其特征在于:所述的氨硅烷為聚甲 基氨硅氧烷。5. 如權利要求1所述還原胺化制備加米霉素的方法，其特征在于:所述的有機錫試劑為 二下基二氯化錫、二下基氧化錫或二下基一氯錫氨，所述的無機錫試劑為二水合氯化亞錫。6. 如權利要求1所述還原胺化制備加米霉素的方法，其特征在于:所述催化劑相對于9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A的摩爾比為5%-50%。7. 如權利要求6所述還原胺化制備加米霉素的方法，其特征在于:所述催化劑相對于9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A的摩爾比為20%。8. 如權利要求1所述還原胺化制備加米霉素的方法，其特征在于:所述溶劑為甲醇、乙 醇、異丙醇、甲苯、四氨巧喃或正丙醒。9. 如權利要求8所述還原胺化制備加米霉素的方法，其特征在于:所述的溶劑為正丙醒 或甲醇。
【專利摘要】本發明涉及一種還原胺化制備加米霉素的方法，該方法以9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素A和正丙醛為原料，氫硅烷為還原劑，有機錫或無機錫為催化劑，在溶劑中溶解，反應后處理純化，而得到加米霉素。本發明提供了合成加米霉素的新的選擇方案，與已有的合成方法因原料、試劑、合成及后處理條件不同而具有相對優勢。
【IPC分類】C07H1/00, C07H17/00
【公開號】CN105646618
【申請號】
【發明人】付君平, 馬遠, 楊兵兵, 胡淑珍, 盧海旭, 秦欣榮, 王兆剛, 邱家軍
【申請人】浙江國邦藥業有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年2月17日