水甘油酯(GMA)、50份二苯醚、I份CuBr及I份N，N，N ’，N ’，N〃-五甲基二乙烯三胺(PMDETA)，在氮氣保護下常溫進行ATRP反應，反應10分鐘后將所得反應液慢慢滴加于正己燒中，過濾，將所得沉淀物干燥得 PDEAEMA-b-PGMA-Br ；
[0085]再取I份上面得到的PNIPAM-b-PGMA-Br聚合物，70份甲基丙烯酸二甲胺乙酯、100份甲醇、I份CuBr及I份N，N，N ’，N ’，N〃-五甲基二乙烯三胺(PMDETA)在氮氣保護下50 °C進行ATRP反應，反應時間為8小時，得到三嵌段共聚物TOEAEMA-b-PGMA-b-PDEAEMA。
[0086](2)三嵌段共聚物 PNIPAM-b-PGMA-b-PDEAEMA 中 PGMA 疊氮化
[0087]取100份三嵌段共聚物PNIPAM-b-PGMA-b-PDEAEMA，50份疊氮化鈉、250份二甲基甲酰胺(DMF)及一份AlCl3,在50°C下反應24小時，即可將疊氮化的三嵌段共聚物PNIPAM-b-PGMA-b-PDEAEMAo
[0088](3)親水性聚合物的合成
[0089]取100份聚乙二醇單甲醚(Mn = 5000)、20份丙炔基乙酸、20份4-二甲氨基吡啶(DMAP)、20份1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)及200份二氯甲烷，30°C反應24小時，得到MPEG-CCH(DP = 114)。
[0090](4)化學交聯pH值響應性多臂聚合物的合成
[0091 ] 取10份疊氮化的三嵌段共聚物PNIPAM-b-PGMA-b-PDEAEMA、100份親水性聚合物MPEG-CCH、250份二甲基甲酰胺(DMF)，再加I份CuSO4及5份抗壞血酸鈉，溫室下反應24小時，則可得到化學交聯pH值響應性多臂聚合物。
[0092]—種納米多孔膠囊，采用溶液自組裝的方法獲得，其制備方法如下:
[0093]取2份上述化學交聯pH值響應性多臂聚合物，溶于10份二甲基甲酰胺(DMF)中，攪拌下逐漸滴加90份0.lmol/L的三乙胺水溶液。上述滴加完畢后溫室攪拌下滴入交聯劑I份I，10-二碘癸烷進行化學交聯2小時。此后加入鹽酸使得溶液pH值為4?5，及可獲得納米多孔膠囊。
[0094]實施例5:納米多孔膠囊的穩定釋放
[0095]制備方法和原料組成均同實施例1，僅在步驟(4)中制備化學交聯pH值響應性多臂聚合物納米膠囊中加入羅丹明，具體步驟如下:
[0096]取2份上述實施例1中合成的化學交聯pH值響應性多臂聚合物，I份羅丹明，溶于I份的DMF中，在25°C攪拌下緩慢滴加9份0.1moVL的三乙胺水溶液。30分鐘后，待上述滴加完畢后，在溫室攪拌下滴入I份I，10_二碘癸烷，化學交聯2小時后，使用截流分子量為14000的透析帶將上述溶液滲析I天。然后將透析帶內的溶液冷凍干燥2天，得到包載有羅丹明的納米膠囊。
[0097]取I份上述的載有羅丹明的納米膠囊，放入截流分子量為14000的透析帶，將透析帶放入lmol/L鹽酸中，由于在酸性條件下，納米囊泡變為納米多孔囊泡，囊泡內部包載的羅丹明將釋放出來。取透析帶外面的蒸餾水，在紫外測試儀下觀察(釋放開始后前一個小時每10分鐘取一次，一個小時之后每半個小時取一次)。可以發現羅丹明的特征峰的出現(在550nm左右)，并且在釋放1_30分鐘內，釋放的量是逐漸上升的，在30分鐘以后，釋放逐漸平穩并達到最大值。到3小時之后，釋放量開始緩慢下降。在此過程中，并未出現羅丹明爆釋(如果是爆釋，羅丹明的含量會在半個小時內出現急劇的上升，并且3小時內的某個時間點急劇的下降)的情況，說明本發明所制備的納米多孔膠囊能有效穩定的釋放其中的包載物。
[0098]上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1.一種化學交聯pH值響應性多臂聚合物，其特征在于:包括側鏈和主鏈，所述的主鏈為三嵌段共聚物，結構通式為:嵌段Ι-b-嵌段2-b-嵌段3，其中嵌段I為pH響應性高分子鏈，嵌段2為形成多臂鍵合結構的高分子鏈，嵌段3為組成化學交聯結構的高分子鏈;所述的側鏈為親水性高分子側鏈，側鏈接枝在嵌段2上； 組成嵌段I的聚合物為聚甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、聚甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯或者聚N-異丙基丙烯酰胺； 組成嵌段2的聚合物為聚甲基丙烯酸縮水甘油酯或聚丙烯酸縮水甘油酯； 組成嵌段3的聚合物為聚N，N-二乙基胺基甲基丙烯酸乙酯； 組成側鏈的聚合物為聚乙二醇單甲醚或者聚乙二醇中的一種。2.根據權利要求1所述的一種化學交聯pH值響應性多臂聚合物，其特征在于:組成嵌段I的聚合物的聚合度為30?60，組成嵌段2的聚合物的聚合度為10?20，組成嵌段3的聚合物的聚合度在40?80。3.—種根據權利要求1或2所述的化學交聯pH值響應性多臂聚合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)合成由pH響應性高分子鏈、可多臂鍵合高分子鏈以及可化學交聯高分子鏈組成的三嵌段共聚物，再對三嵌段共聚物的可多臂鍵合高分子鏈進行功能化，得到主鏈聚合物； (2)合成親水性聚合物，在合成過程中同時引入功能基團或對合成后的親水性聚合物進行功能化，得到側鏈聚合物； (3)將主鏈共聚物與側鏈聚合物混合，在催化劑存在下進行一步反應，得到化學交聯pH值響應性多臂聚合物； 步驟(I)中所述的合成三嵌段共聚物采用自由基聚合、可控自由基聚合或陰離子聚合；步驟(2)所述的合成親水性聚合物指采用聚乙二醇或者聚乙二醇單甲醚與2-丙炔基乙酸進行酯化反應得到； 步驟(3)所述的催化劑為硫酸銅/抗壞血酸鈉或溴化亞銅/N，N，N，N，N-五甲基二亞乙基三胺。4.根據權利要求3所述的化學交聯pH值響應性多臂聚合物的制備方法，其特征在于: 步驟(I)所述的功能化是指在三嵌段共聚物的可多臂鍵合高分子鏈上引入疊氮； 步驟(2)所述的引入的功能基團和功能化是指在親水性聚合物的末端引入炔基。5.根據權利要求3所述的化學交聯pH值響應性多臂聚合物的制備方法，其特征在于: 步驟(2)所述親水性聚合物為MPEG-CCH或者PEG-CCH。6.—種納米多孔膠囊，其特征在于由權利要求1或2所述的化學交聯pH值響應性多臂聚合物制備得到。7.—種根據權利要求6所述的納米多孔膠囊的制備方法，其特征在于包括以下步驟:將化學交聯pH值響應性多臂聚合物溶于DMF中，溶解后往溶液里滴加lmol/L的三乙胺水溶液，通過溶液組裝，再加入小分子交聯劑進行化學交聯，然后再加入鹽酸使得溶液的PH值為4?5，即形成穩定納米多孔膠囊。8.權利要求7所述的納米多孔膠囊的制備方法，其特征在于: 所述的小分子交聯劑為I，10-二碘癸烷； 所述的化學交聯是指在室溫下交聯反應2h; 所用的化學交聯pH值響應性多臂聚合物、小分子交聯劑、三乙胺水溶液的質量比為(2?3):1:90。9.權利要求6所述的納米多孔膠囊在藥物釋放，納米反應器和納米催化劑中的應用。
【專利摘要】本發明屬于自組裝高分子材料領域，公開了一種化學交聯pH值響應性多臂聚合物和納米多孔膠囊。該聚合物包括側鏈和主鏈，所述的主鏈為三嵌段共聚物，結構通式為：嵌段1-b-嵌段2-b-嵌段3，其中嵌段1為pH響應性高分子鏈，嵌段2為形成多臂鍵合結構的高分子鏈，嵌段3為組成化學交聯結構的高分子鏈；所述的側鏈為親水性高分子側鏈，側鏈接枝在嵌段2上；本發明通過將化學交聯鏈引入到多臂聚合物上，可以避免包載的藥物的分解，而且無需改變外界溫度，操作簡單并且可以定量。通過設計和調控各共聚物的組成成分，可控制其交聯程度。
【IPC分類】A61K9/51, C08G81/02, A61K9/127, A61K47/34, B01J13/14
【公開號】CN105646890
【申請號】
【發明人】胡繼文, 宋駿, 劉鋒, 莫楊妙, 涂圓圓, 林樹東, 胡美龍
【申請人】中科院廣州化學有限公司南雄材料生產基地, 中科院廣州化學有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年3月9日