兩親性二元分子刷聚合物及其制備的酸敏性靶向納米膠囊的制作方法
【技術領域】
[0001 ]本發明屬于功能性高分子納米材料領域，具體涉及一種兩親性二元分子刷聚合物 及其制備的酸敏性靶向納米膠囊。
【背景技術】
[0002] 作為危害人類健康的最主要疾病，癌癥已經得到了人們的廣泛重視。藥物療法是 治療癌癥的主要方法依之一。然而許多抗癌藥物(如喜樹堿、紫杉醇、阿霉素)都存在著難溶 于水、穩定性差等缺點，因而難以被生物體很好地利用。解決此類水溶性問題是這類藥物制 劑臨床應用的關鍵。此外，大多數腫瘤治療藥物大多不具有選擇性，藥物在治療癌癥的同 時，也對正常組織器官常有著較大的毒副作用大。因此，提高抗癌藥物的溶解性以及對癌細 胞的選擇性迫在眉睫。
[0003] 聚合物納米膠囊是最常見的藥物載體之一，近年來已經引起生物醫藥領域科研工 作者的廣泛興趣。開發出的藥物載體的作用應該主要體現在以下幾個方面：（1)增加藥物在 體內的溶解度；（2)屏蔽藥物在體內傳遞過程中對生物組織的毒性；（3)延長藥物在體內的 駐留時間，從而減少給藥次數及給藥量；（4)實現藥物緩慢釋放，從而使體液中藥物的濃度 長時間維持在一個有效濃度范圍內，這樣既減少了給藥次數，也降低了藥物在體內的毒性； (5)具有靶向基團，降低藥物對正常組織的毒副作用。
[0004] 納米膠囊的制備技術主要有以下四種:樹枝狀高分子制備法、乳液/懸浮聚合法、 模板聚合法和自組裝法。樹枝狀高分子制備法通常需要多步反應，并且每個步驟都需要采 取嚴格的保護/去保護措施和細致的提純，制備的困難導致價格的昂貴，限制了其作為消耗 性材料的應用。乳液/懸浮聚合法是一種傳統的聚合方法，工藝簡單，但制備得到的納米膠 囊功能化較單一，粒徑分布較寬。模板聚合法通過選用不同大小模板進行制備膠囊，可精確 控制膠囊的大小及分布，但常常需對模板進行后處理，條件苛刻，對膠囊的形貌有較大的影 響。自組裝方法制備納米膠囊可以簡單地通過調控聚合物的結構來控制膠囊的各種功能， 尤其是乳液自組裝方法，無需添加其他助劑，制備方法環境友好。
[0005] 目前，關于嵌段共聚物通過自組裝法制備納米膠囊的研究較多，但合成結構復雜 的嵌段共聚物難度較大，限制了自組裝方法制備性能多樣化的膠囊。相比而言，接枝共聚物 在實現功能多樣化方面具有極大的優勢。目前已有一些專利和文獻報道了由接枝共聚物制 備得到的納米膠囊。專利CN 102911370 A報道了一種由兩親性三元分子刷聚合物構筑的納 米膠囊，解決傳統多嵌段共聚物難有效調節及控制納米膠囊粒徑大小的難題，制備的光交 聯結構納米膠囊大小易調節及可控;專利CN 103059312 A報道了一種兩親性三元分子刷聚 合物構筑多通道納米膠囊，解決傳統納米膠囊無通道的難題，專利CN 104645908 A報道了 光交聯型納米石錯相變儲能膠囊的制備方法，解決了傳統石錯膠囊難制備成納米粒徑的問 題。以上專利均采用了光交聯方法以獲得穩定的納米膠囊。但是，部分抗癌藥物如阿霉素 等，在紫外照射下結構會發生改變;而且，交聯鎖定結構后，包覆在膠囊內部的物質難以釋 放出來;另外，以上膠囊表面不存在活性基團用以進一步靶向修飾，對腫瘤部位的酸性環境 不存響應性，因而，以上膠囊難以很好地被應用于藥物釋放領域。
【發明內容】
[0006] 為解決現有技術的缺點和不足之處，本發明的首要目的在于提供一種兩親性二元 分子刷聚合物。
[0007] 本發明的另一目的在于提供上述兩親性二元分子刷聚合物的合成方法。
[0008] 本發明的再一目的在于提供上述兩親性二元分子刷聚合物制備的酸敏性靶向納 米膠囊。該納米膠囊具有以下優點：可實現藥物對癌細胞靶向傳遞以及癌細胞內pH敏感性 釋放;載藥量大;其靶向功能可有效減小藥物對正常組織器官毒副作用。
[0009] 本發明還提供了上述酸敏性靶向納米膠囊的用途。
[0010] 本發明目的通過以下技術方案實現：
[0011] -種兩親性二元分子刷聚合物具有如下的通式:A-g-(B-r-C);
[0012] 其中，g代表接枝，r代表無規共聚，A為聚合物主鏈，B為酸敏性高分子側鏈，C為親 水性高分子側鏈，酸敏性高分子側鏈B和親水性高分子側鏈C無規地接枝在聚合物主鏈A上；
[0013] 所述聚合物主鏈A的聚合度為100~1000;所述酸敏性高分子側鏈B和親水性高分 子側鏈C的聚合度均為50~400,接枝率均為1~100%;
[0014]組成所述聚合物主鏈A的聚合物可以是疊氮基聚甲基丙烯酸羥乙酯P(HEMA-N3)、 疊氮基聚甲基丙烯酸羥丙酯(PHPMA-N3)、疊氮基聚丙烯酸羥丙酯(PHPA-N3)、疊氮基乙基纖 維素(EC-N3)、炔基乙基纖維素(EC-C三CH)、炔基聚甲基丙烯酸羥乙酯P(HEMA-C三CH)、炔基 聚甲基丙烯酸羥丙酯(PHPMA-C = CH)、炔基聚丙烯酸羥丙酯(PHPA-C = CH)和炔基聚丙烯酸 羥乙酯P (HEA-C三CH)中的一種；
[0015]組成所述酸敏性高分子側鏈B的聚合物是末端為炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯 (PDMAEMA-C三CH)、聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯（PDEAEMA-C三CH)、聚乙烯基吡啶（PVPy-C三 CH)和聚(N，N'_二異丙基胺乙基甲基丙烯酸酯）（PDPAEMA-C = CH)中的一種，或是末端為疊 氮基的聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯(PDMAEMA-N3)和聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEAEMA-N 3) 中的一種；
[0016] 組成所述親水性高分子側鏈C的聚合物是末端為炔基的聚乙二醇(H〇-PEG-C = CH) 和聚乙烯醇(PVA-C = CH)中的一種，或是末端為疊氮基的聚乙二醇(H〇-PEG-N3);
[0017] 上述兩親性二元分子刷聚合物可通過活性聚合及點化學等方法合成，其合成方法 具體包括以下步驟：
[0018] (1)合成主鏈，再對主鏈進行功能化，得到功能化主鏈聚合物；
[0019] (2)合成側鏈，在合成過程中同時引入功能基團或對合成后的側鏈進行功能化，得 到親水性高分子側鏈聚合物、酸敏性高分子側鏈聚合物；
[0020] (3)對親水性高分子側鏈聚合物進行葉酸修飾，得到具有靶向基團的親水性高分 子側鏈聚合物；
[0021] (4)將功能化主鏈聚合物與具有靶向基團的親水性高分子側鏈聚合物、酸敏性高 分子側鏈聚合物混合，在催化劑存在下進行一步"疊氮-炔基"點擊化學反應，得到兩親性二 元分子刷聚合物。
[0022] 步驟（1)所述的合成主鏈采用自由基聚合、可控自由基聚合和陰離子聚合中的一 種聚合方法；
[0023]步驟(1)中所述的功能化是在主鏈的每個單元上引入炔基或者疊氮基團；
[0024] 步驟（1)所述的功能化主鏈聚合物為疊氮基聚甲基丙烯酸羥乙酯P(HEMA-N3)、疊 氮基聚甲基丙烯酸羥丙酯(PHPMA-N3)、疊氮基聚丙烯酸羥丙酯(PHPA-N3)、疊氮基乙基纖維 素(EC-N3)、炔基乙基纖維素(EC-C三CH)、炔基聚甲基丙烯酸羥乙酯P(HEMA-C三CH)、炔基聚 甲基丙烯酸羥丙酯(PHPMA-C = CH)、炔基聚丙烯酸羥丙酯(PHPA-C = CH)和炔基聚丙烯酸羥 乙酯P(HEA-C三CH)中的一種；
[0025] 步驟(2)所述的合成側鏈采用自由基聚合、可控自由基聚合和陰離子聚合中的一 種聚合方法；
[0026] 步驟(2)中所述的引入功能基團和功能化是在側鏈的末端上引入炔基或者置氣基 團；
[0027] 步驟(2)所述的酸敏性高分子側鏈聚合物是末端為炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨乙 酯(PDMAEMA-C三CH)、聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEAEMA-C三CH)、聚乙烯基吡啶(PVPy-C = CH)和聚(N，N'_二異丙基胺乙基甲基丙烯酸酯）（PDPAEMA-C = CH)中的一種，或是末端為 疊氮基的聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯(PDMAEMA-N3)和聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEAEMA-N3)中的一種；
[0028]步驟(2)所述的親水性高分子側鏈聚合物是末端為炔基的聚乙二醇(H〇-PEG_C = CH)和聚乙烯醇(PVA-C三CH)中的一種，或是末端為疊氮基的聚乙二醇(H〇-PEG-N3);
[0029] 步驟(3)所述的對親水性高分子側鏈聚合物進行葉酸修飾為在已進行炔基化的親 水側鏈聚合物上引入葉酸基團；
[0030] 步驟(4)所述的催化劑是以下組合中的一種:硫酸銅與抗壞血酸(物質的量比為1: 1)、溴化亞銅與五甲基二乙烯三胺(物質的量比為1:1)、溴化亞銅與2,2'_聯吡啶(物質的量 比為1:2)。
[0031 ] -種酸敏性革E1向納米膠囊，粒徑為20-1000nm，是由上述