的兩親性二元分子刷聚合 物制備得到的，具體步驟如下:將上述的兩親性二元分子刷聚合物溶解于N，N-二甲基甲酰 胺和苯甲酸芐酯混合液中，快速攪拌下，將該聚合物溶液緩慢滴加到pH = 9的水中，經透析 除去N，N-二甲基甲酰胺得到酸敏性靶向納米膠囊。酸敏性疏水側鏈溶解于油相，具有靶向 基團的親水性側鏈溶于水相，從而得到了酸敏性疏水側鏈在殼層，親水性側鏈在外層的水 包油結構。在應用時，靶向基團將包載藥物的膠囊帶到腫瘤部位，由于腫瘤部位PH呈酸性， 膠囊內部疏水性酸敏性側鏈的構象將發生變化，將從疏水性變成親水性，從而導致膠囊疏 水性內壁溶解，達到釋放目的。
[0032] 上述酸敏性靶向納米膠囊可應用于藥物靶向釋放、納米反應器或催化劑中。
[0033] 與現有技術相比，本發明具有以下優點及有益效果：
[0034] (1)本發明采用乳液自組裝法制備納米膠囊，操作簡單，易能規模化制備。制備的 納米膠囊包覆量大。
[0035] (2)本發明制備得到的表面具有靶向基團納米膠囊，解決了傳統膠囊無法實現靶 向釋放的問題，能夠實現藥物的靶向傳遞。
[0036] (3)本發明制備的膠囊具有酸敏性，解決了傳統膠囊對癌變部位不存在響應性的 問題，膠囊在腫瘤部位解體釋放藥物，能有效減小藥物對正常組織器官毒副作用。
【附圖說明】
[0037]圖1為靶向和非靶向膠囊包載阿霉素(D0X)后在肝癌細胞酸性環境下的藥物釋放 情況。
【具體實施方式】
[0038]下面結合實施例和附圖對本發明作進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不限 于此。
[0039] 實施例1
[0040] 一種兩親性二元分子刷聚合物，由以下步驟制備得到：
[0041] (1)P(HEMA-N3)主鏈的合成
[0042]按物質的量比，取1份2-溴異丁酸單甲氧基乙酯引發劑、100份甲基丙烯酸羥乙酯 (HEMA)、100份甲醇、1份CuCl及1份2，2，-聯吡啶，在氮氣保護下50。。進行ATRP反應，得到聚 合度(DP)為 101 的 PHEMA。
[0043] 按物質的量比，取1份PHEMA、150份二溴異丁酰溴、1000份無水吡啶反應過夜，將產 物濃縮后直接沉淀于水中，得到P(HEMA-Br)。
[0044] 按物質的量比，取一份P(HEMA-Br)、三份NaN3和100份DMF，50°C下反應48h，濃縮沉 淀于水中得到主鏈聚合物p(hema-n3)。
[0045] (2)兩種側鏈的合成
[0046]親水性高分子側鏈的合成:按物質的量比，取1份聚乙二醇(Mn = 5000)、l份2-丙炔 基乙酸，4份4-二甲氨基吡啶(DMAP)、6份1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDC · HC1)及500份二氯甲烷，30Γ反應24小時，過柱純化后得到H0-PEG-C三CH。
[0047]酸敏性高分子側鏈的合成：按物質的量比，取1份三甲基硅炔丙基-2-溴異丁酯引 發劑、80份甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(DEAEMA)、460份甲醇、1份CuBr及1份N，N，N'，N'，N〃-五 甲基二乙烯三胺(PMDETA)，在氮氣保護下50°C進行ATRP反應6小時，得到三甲基硅炔基為末 端的H)EAEMA-C = CH。按物質的量比，取1份三甲基硅炔基為末端的PDEAEMA聚合物，溶解于 5000四氫呋喃中，再加入2份四丁基氟化銨，室溫下水解24h，脫去三甲基硅基團后，得到DP 為75的PDEAEMA-C三CH〇
[0048] (3)對親水性高分子側鏈進行葉酸修飾:按物質的量比，取一份H0-PEG-C = CH、2份 葉酸、4份4-二甲氨基吡啶(DMAP)、6份1-(3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDC · HC1)及500份二氯甲烷，30Γ反應24小時得到HC三C-PEG-葉酸。
[0049] (4)兩親性二元分子刷聚合物PHEMA-g-( TOEAEMA-r-PEG-葉酸)的合成
[0050] 按物質的量比，取1份P(HEMA-N3)、30份HC三C-PEG-葉酸、9份PDEAEMA-C三CH溶于 1000份二甲基甲酰胺(DMF)，再加入1份CuS〇4及2份抗壞血酸鈉，30°C下反應24小時，得到兩 親性二元分子刷聚合物PHEMA-g-(roEAEMA-r-PEG-葉酸），MPEG、PDEAEMA側鏈的接枝率分別 為 13%、2%〇
[0051 ] -種納米膠囊，采用乳液自組裝法制得，其制備方法包括以下步驟：
[0052] 取1份二親性二元分子刷聚合物PHEMA-g-(PDEAEMA-r-PEG-葉酸）溶于10份N，N-二 甲基甲酰胺和1份苯甲酸芐酯混合液中，在常溫機械攪拌l〇〇〇rpm下，將該聚合物溶液滴加 到100份pH = 9的水中，攪拌30分鐘后，轉移到透析袋中透析除去N，N-二甲基甲酰胺，獲得穩 定酸敏性疏水側鏈在內部，親水性側鏈在外層的水包油結構。pH響應值為6.5。
[0053] 實施例2
[0054] 原料和制備方法同實施例1，對苯甲酸芐酯的用量進行調整，探究苯甲酸芐酯的用 量對膠囊穩定性的影響，結果如表1所示。
[0055] 表1苯甲酸芐酯的用量對膠囊穩定性的影響
[0056]
[0057] 由表1可知，當苯甲酸芐酯大于某一值時，無法獲得穩定的乳液。
[0058] 實施例3
[0059] 原料和制備方法同實施例1，對TOEAEMA的聚合度進行調整，探究PDEAEMA的聚合度 對膠囊尺寸的影響，結果如表2所示。
[0060] 表2PDEAEMA的聚合度對膠囊尺寸的影響
[0061]
[0062] 由表2可以看出，通過調節功PDEAEMA的聚合度，可制備不同尺寸的響應性的納米 膠囊。
[0063] 實施例4
[0064] 原料和制備方法同實施例1，對酸敏性高分子側鏈和親水性高分子側鏈質量比進 行調整，探究酸敏性高分子側鏈和親水性高分子側鏈質量比對膠囊尺寸的影響，結果如表3 所示。
[0065] 表3酸敏性高分子側鏈和親水性高分子側鏈質量比對膠囊尺寸的影響
[0066]
[0067] 由表3可以看出，聚合物刷疏/親水側鏈質量比不同，所獲得的納米膠囊尺寸也不 一樣。
[0068] 實施例5
[0069] 原料和制備方法同實施例1，對酸敏性高分子側鏈長度進行調整，探究酸敏性高分 子側鏈聚合度對膠囊PH響應值的影響，結果如表4所示。
[0070] 表4酸敏性高分子側鏈聚合度對膠囊PH響應值的影響
[0071]
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[0073] 實施例6
[0074] 原料和制備方法同實施例1，分別采用葉酸修飾和非葉酸修飾的親水性側鏈，制備 得到靶向和非靶向膠囊，對比靶向和非靶向膠囊包載阿霉素(D0X)后，在肝癌細胞酸性環境 下的藥物釋放情況。如圖1所示，用靶向膠囊包載的D0X，4h后，大量進入細胞核，而非靶向膠 囊包載的D0X，則只有少量進入細胞核。這表明，本專利制備得到的酸敏性靶向膠囊在肝癌 細胞酸性環境下具有很好的定點釋放效果。
[0075] 實施例7
[0076] (1)P(HEMA-N3)主鏈的合成
[0077] 按物質的量比，取1份2-溴異丁酸單甲氧基乙酯引發劑、100份甲基丙烯酸羥乙酯 (HEMA)、100份甲醇、1份CuCl及1份2，2，-聯吡啶，在氮氣保護下50。。進行ATRP反應，得到聚 合度(DP)為 101 的 PHEMA。
[0078] 按物質的量比，取1份PHEMA、150份二溴異丁酰溴、1000份無水吡啶反應過夜，將產 物濃縮后直接沉淀于水中，得到P(HEMA-Br)。
[0079] 按物質的量比，取一份P(HEMA-Br)、三份NaN3和100份DMF，50 °C下反應48h，濃縮沉 淀于水中得到主鏈聚合物P (HEMA-N3)
[0080] (2)兩種側鏈的合成
[0081 ]親水性高分子側鏈的合成:按物質的量比，取1份聚乙二醇(Mn = 5000)、l份2-丙炔 基乙酸，4份4-二甲氨基吡啶(DMAP)、6份1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDC · HC1)及500份二氯甲烷，30Γ反應24小時，過柱純化后得到H0-PEG-C三CH。
[0082]酸敏性高分子側鏈的合成：按物質的量比，取1份三甲基硅炔丙基-2-溴異丁酯引 發劑、80份甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(DMAEMA)、500份甲醇、1份CuBr及1份N，N，N '，N '，N〃-五 甲