基二乙烯三胺(PMDETA)，在氮氣保護下50°C進行ATRP反應6小時，得到三甲基硅炔基為末 端的H)MAEMA-C = CH。按物質的量比，取1份三甲基硅炔基為末端的PDMAEMA聚合物，溶解于 5000四氫呋喃中，再加入2份四丁基氟化銨，室溫下水解24h，脫去三甲基硅基團后，得到DP 為75的PDMAEMA-C三CH。
[0083] (3)對親水性高分子側鏈進行葉酸修飾:按物質的量比，取一份HO-PEG-C = CH，2份 葉酸、4份4-二甲氨基吡啶(DMAP)、6份1-(3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDC · HC1)及500份二氯甲烷，30Γ反應24小時得到HC三C-PEG-葉酸。
[0084] (4)兩親性二元分子刷聚合物PHEMA-g-(PDMEAMA-r-PEG-葉酸)的合成
[0085] 按物質的量比，取1份P(HEMA-N3)、30份HC三C-PEG-葉酸、9份PDMAEMA-C三CH溶于 1000份二甲基甲酰胺(DMF)，再加入1份CuS〇4及2份抗壞血酸鈉，30°C下反應24小時，得到兩 親性二元分子刷聚合物PHEMA-g-(PDMAEMA-r-PEG-葉酸），MPEG、PDMAEMA側鏈的接枝率分別 為 13%、2%〇
[0086] -種納米膠囊，采用乳液自組裝法制得，其制備方法包括以下步驟：
[0087] 取1份二親性二元分子刷聚合物PHEMA-g-(PDMAEMA-r-PEG-葉酸）溶于10份N，N-二 甲基甲酰胺和1份苯甲酸芐酯混合液中，在常溫機械攪拌l〇〇〇rpm下，將該聚合物溶液滴加 到100份PH = 9的水中，攪拌30分鐘后，轉移到透析袋中透析除去N，N-二甲基甲酰胺，獲得穩 定酸敏性疏水側鏈在內部，親水性側鏈在外層的水包油結構。pH響應值為8.5。
[0088] 實施例8
[0089] 原料和制備方法同實施例7,對酸敏性高分子側鏈長度進行調整，探究酸敏性高分 子側鏈聚合度對膠囊PH響應值的影響，結果如表5所示。
[0090] 表5酸敏性高分子側鏈聚合度對膠囊PH響應值的影響
[0091]
[0092]由表5可以看出，通過調節PDMAEMA的聚合度，可制備不同PH響應值的酸敏性納米 膠囊。
[0093] 實施例9
[0094] 原料和制備方法同實施例7,對主鏈聚合度進行調整，探究主鏈聚合度對膠囊尺寸 的影響，結果如表6所示。
[0095] 表6主鏈聚合度對膠囊尺寸的影響
[0096]
[0097] 由表6可以看出，通過調節主鏈的聚合度，可制備不同尺寸的酸敏性納米膠囊。
[0098] 實施例10
[0099] 原料和制備方法同實施例7,對酸敏性高分子側鏈和親水性高分子側鏈質量比進 行調整，探究酸敏性高分子側鏈和親水性高分子側鏈質量比對膠囊尺寸的影響，結果如表7 所示。
[0100] 表7酸敏性高分子側鏈和親水性高分子側鏈質量比對膠囊尺寸的影響
[0101]
[0102] 由表7可以看出，通過調節酸敏性高分子側鏈和親水性高分子側鏈質量比，可制備 不同尺寸的酸敏性納米膠囊。
[0103] 實施例11
[0104] 原料和制備方法同實施例7,對酸敏性高分子側鏈和親水性高分子側鏈質量比進 行調整，探究總接枝率對膠囊尺寸的影響，結果如表8所示。
[0105] 表8總接枝率對膠囊尺寸的影響
[0106]
[0107] 由表8可以看出，通過調節酸敏性高分子側鏈和親水性高分子側鏈質量比，可制備 不同尺寸的酸敏性納米膠囊。
[0108] 上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式并不受上述實施例的 限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種兩親性二元分子刷聚合物，其特征在于，所述兩親性二元分子刷聚合物具有如 下的通式:A-g- (B-r-C); 其中，g代表接枝，r代表無規共聚，A為聚合物主鏈，B為酸敏性高分子側鏈，C為親水性 高分子側鏈，酸敏性高分子側鏈B和親水性高分子側鏈C無規地接枝在聚合物主鏈A上； 組成所述聚合物主鏈A的聚合物是疊氮基聚甲基丙烯酸羥乙酯、疊氮基聚甲基丙烯酸 羥丙酯、疊氮基聚丙烯酸羥丙酯、疊氮基乙基纖維素、炔基乙基纖維素、炔基聚甲基丙烯酸 羥乙酯、炔基聚甲基丙烯酸羥丙酯、炔基聚丙烯酸羥丙酯和炔基聚丙烯酸羥乙酯中的一種； 組成所述酸敏性高分子側鏈B的聚合物是末端為炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯、聚 甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、聚乙烯基吡啶和聚(N，N'_二異丙基胺乙基甲基丙烯酸酯）中的 一種，或是末端為疊氮基的聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯和聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯中的一 種； 組成所述親水性高分子側鏈C的聚合物是末端為炔基的聚乙二醇和聚乙烯醇中的一 種，或是末端為疊氮基的聚乙二醇。2. 根據權利要求1所述的兩親性二元分子刷聚合物，其特征在于，所述聚合物主鏈A的 聚合度為100~1000;所述酸敏性高分子側鏈B和親水性高分子側鏈C的聚合度均為50~ 400,接枝率均為1~100%。3. 權利要求1或2所述的兩親性二元分子刷聚合物的合成方法，其特征在于，包括以下 步驟： (1) 合成主鏈，再對主鏈進行功能化，得到功能化主鏈聚合物； (2) 合成側鏈，在合成過程中同時引入功能基團或對合成后的側鏈進行功能化，得到親 水性高分子側鏈聚合物、酸敏性高分子側鏈聚合物； (3) 對親水性高分子側鏈聚合物進行葉酸修飾，得到具有靶向基團的親水性高分子側 鏈聚合物； (4) 將功能化主鏈聚合物與具有靶向基團的親水性高分子側鏈聚合物、酸敏性高分子 側鏈聚合物混合，在催化劑存在下進行一步"疊氮-炔基"點擊化學反應，得到兩親性二元分 子刷聚合物。4. 根據權利要求3所述的兩親性二元分子刷聚合物的合成方法，其特征在于， 步驟（1)所述的功能化主鏈聚合物是疊氮基聚甲基丙烯酸羥乙酯、疊氮基聚甲基丙烯 酸羥丙酯、疊氮基聚丙烯酸羥丙酯、疊氮基乙基纖維素、炔基乙基纖維素、炔基聚甲基丙烯 酸羥乙酯、炔基聚甲基丙烯酸羥丙酯、炔基聚丙烯酸羥丙酯和炔基聚丙烯酸羥乙酯中的一 種； 步驟(2)所述的酸敏性高分子側鏈聚合物是末端為炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯、 聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、聚乙烯基吡啶和聚(N，N'_二異丙基胺乙基甲基丙烯酸酯）中 的一種，或是末端為疊氮基的聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯和聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯中的 一種； 步驟(2)所述的親水性高分子側鏈聚合物是末端為炔基的聚乙二醇和聚乙烯醇中的一 種，或是末端為疊氮基的聚乙二醇。5. 根據權利要求3所述的兩親性二元分子刷聚合物的合成方法，其特征在于，步驟(4) 所述的催化劑是以下組合中的一種:硫酸銅與抗壞血酸、溴化亞銅與五甲基二乙烯三胺、溴 化亞銅與2,2'-聯吡啶。6. -種酸敏性靶向納米膠囊，其特征在于，所述酸敏性靶向納米膠囊粒徑為20~ lOOOnm，所述酸敏性革E1向納米膠囊是由權利要求1或2所述的兩親性二元分子刷聚合物制備 得到的。7. 根據權利要求6所述的酸敏性靶向納米膠囊，其特征在于，所述酸敏性靶向納米膠囊 通過以下步驟制得:將兩親性二元分子刷聚合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺和苯甲酸芐酯混 合液中，攪拌下，將該聚合物溶液滴加到pH=9的水中，經透析除去N，N-二甲基甲酰胺得到 酸敏性革G向納米膠囊。8. 權利要求6所述的酸敏性靶向納米膠囊在藥物靶向釋放、納米反應器或催化劑領域 中的應用。
【專利摘要】本發明屬于功能性高分子納米材料領域，具體公開了一種兩親性二元分子刷聚合物及其制備的酸敏性靶向納米膠囊。該兩親性二元分子刷聚合物主要通過原子轉移自由基聚合以及點擊化學反應制備得到。該納米膠囊是通過將上述酸敏性二元分子刷聚合物溶解于N,N-二甲基甲酰胺和苯甲酸芐酯混合溶劑中，再在強烈攪拌條件下將該聚合物溶液滴加到pH＝9水中得到。親水側鏈末端的葉酸基團使得制備得到的膠囊具有靶向功能。本發明與其他通過分子刷聚合物構筑酸敏性納米膠囊的發明相比，具有以下優點：制備方法簡單；膠囊表面具有，可以為進一步的功能化提供反應位點；在膠囊表面引入靶向基團，可以實現藥物的靶向釋放，從而有效減小藥物對正常組織器官毒副作用；載藥量大。
【IPC分類】C08G81/02, A61K31/704, A61P35/00, A61K9/51
【公開號】CN105646892
【申請號】
【發明人】林樹東, 莫楊妙, 胡繼文, 劉鋒, 宋駿, 涂圓圓
【申請人】中科院廣州化學有限公司南雄材料生產基地, 中科院廣州化學有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年3月14日