V/h，溫度在5- 10°C，過樹脂柱后檢測6-APA溶液中苯乙酸殘留為40ppm;
[0033] (4)用20wt%的氨水調節6-APA溶液pH為6.8，在35°(：、0.08010^下進行減壓蒸餾 15min，檢測二氯甲烷殘留為未檢出，將蒸餾后溶液通過納濾系統濃縮為100g/L;
[0034] (5)將得到的6-APA濃縮液加到裝有所含6-APA相同質量固定化青霉素 G酰化酶(II 型）的反應器中，再加入對羥基苯甘氨酸甲酯(11?????隨《:Π 6-ΑΡΑ=1.02: 1)，反應合成阿莫 西林，當反應過程中檢測6-ΑΡΑ殘留，當6-ΑΡΑ殘留小于2g/L時，反應結束；
[0035] (6)反應結束后，用20 %鹽酸將出料液pH調到1.0，使其完全溶解，過濾，在冰水浴 冷卻下，向溶解液中加入5 %氨水，使料液pH為5.0，養晶1.5h后，抽濾，所得樣品洗凈、烘干、 稱重，計算阿莫西林摩爾總收率為82.06%。
[0036] 實施例3液體6-APA直通阿莫西林
[0037] (1)向裝有固定化青霉素 G酰化酶（I型）22kg的反應器中加入青霉素濃度為18wt% 的青霉素脫脂液20kg，控制裂解反應pH為8.2，溫度32 ± 1°C，當pH無波動時，檢測青霉素的 含量，計算青霉素轉化率為98.3 %時，出料，得到6-APA和苯乙酸的混合裂解溶液；
[0038] (2)向裂解液中加入裂解液體積1/3的二氯甲烷，并用30wt%的鹽酸調節pH值為 1. 〇攪拌、靜置分相，分離得到含有6-APA的水相；
[0039] (3)將水相通過LXT-081大孔吸附樹脂柱進行層析分離，控制流速5BV/h，溫度在5- l〇°C，過樹脂柱后檢測6-APA溶液中苯乙酸殘留為75ppm;
[0040] (4)用20wt%的氨水調節6-APA溶液pH為6.2，在30°(：、0.08510^下進行減壓蒸餾 20min，檢測二氯甲烷殘留為未檢出，將蒸餾后溶液通過納濾系統濃縮為110g/L;
[0041 ] (5)將得到的6-APA濃縮液加到裝有所含6-APA相同質量固定化青霉素 G酰化酶(II 型）的反應器中，再加入對羥基苯甘氨酸甲酯(11?????隨《:Π 6-ΑΡΑ=1.02: 1)，反應合成阿莫 西林，當反應過程中檢測6-ΑΡΑ殘留，當6-ΑΡΑ殘留小于2g/L時，反應結束；
[0042] (6)反應結束后，用20 %鹽酸將出料液pH調到1.0，使其完全溶解，過濾，在冰水浴 冷卻下，向溶解液中加入5 %氨水，使料液pH為5.0，養晶1.5h后，抽濾，所得樣品洗凈、烘干、 稱重，計算阿莫西林摩爾總收率為82.76 %。
[0043] 對比實施例CN 104099396A中公開的直通法合成阿莫西林的方法
[0044] 本發明再現了文獻CN 104099396A中公開的直通法合成阿莫西林的方法，具體再 現了其實施例1至3,本申請中稱之為對比實施例1至3。
[0045] 測試例1考察本發明所述液體6-APA直通阿莫西林質量情況
[0046] 為了考察本發明所述液體6-APA直通阿莫西林質量情況，對實施例1至3的所制得 的阿莫西林進行了檢測，具體見表1。
[0047]表1實施例1至3與對比實施例的阿莫西林質量情況
[0048]
[0049] 為了考察本發明所述液體6-APA直通制備阿莫西林穩定性，對實施例1至3的所制 得的阿莫西林進行了加速試驗，具體見表2。
[0050] 表2實施例1至3與對比實施例的阿莫西林加速試驗情況
[0051]
[0053]從表1和表2的檢測結果可知，本發明所制備的阿莫西林摩爾總收率較對比實施例 高約3%，首檢總雜較對比實施例低約0.06%;加速試驗結果顯示:本發明所制備的阿莫西 林各項質量指標變化較小，穩定性良好，有關物質、含量等指標均優于對比實施例。
[0054]以上僅是本發明的優選實施方式，并不用以限制本發明，對于本領域技術人員來 說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出的若干改進、潤飾、等同替換，均應包含在本 發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種液體6-APA直通阿莫西林的工藝，其特征在于，包括如下操作步驟： (1) 用I型固定化青霉素 G酰化酶裂解青霉素脫脂液，得到6-APA和苯乙酸的混合裂解溶 液； (2) 向裂解液中加入萃取劑，酸化、攪拌、靜置分相后，分離得到6-APA溶液和苯乙酸溶 液； (3) 6-APA溶液通過大孔吸附樹脂柱層析分離，去除殘留的苯乙酸，收集處理后的6-APA 溶液； (4) 用氨水調節6-APA溶液pH至弱酸性，減壓蒸餾出殘留在溶液中的萃取劑，并通過納 濾系統進行濃縮； (5) 將得到的6-APA濃縮液加到裝有II型固定化青霉素 G酰化酶的反應器中，再加入對 羥基苯甘氨酸甲酯，反應合成阿莫西林； (6) 將所得阿莫西林粗品加酸溶解、抽濾后，加堿結晶、養晶、抽濾、洗滌、干燥，得成品 阿莫西林。2. 根據權利要求書1所述的一種液體6-APA直通阿莫西林的工藝，其特征在于，所述步 驟⑴中，青霉素脫脂液的濃度為l〇wt%-20wt%，裂解反應的酶的活力為110-200U/g，I型 青霉素與固定化青霉素 G酰化酶的質量比為0.4~1.0:1，裂解反應的溫度控制在25-35°C， pH控制在7.5-8.5，調節pH所用氨水濃度為5wt %。3. 根據權利要求書2所述的一種液體6-APA直通阿莫西林的工藝，其特征在于，所述步 驟(1)中，當青霉素的轉化率2 97%時，停止裂解反應。4. 根據權利要求書3所述的一種液體6-APA直通阿莫西林的工藝，其特征在于，所述步 驟（2)中，裂解液與萃取劑的體積比為1~3:1，所用萃取劑為二氯甲烷，酸化至pH為0.8-1.5，所用鹽酸濃度為30wt %，萃取分相溫度控制在2-12°C。5. 根據權利要求書4所述的一種液體6-APA直通阿莫西林的工藝，其特征在于，所述步 驟(3)中，所用大孔樹脂為苯乙烯類，型號為LXT-080或LXT-081中的一種，控制流速3-5BV/ h，溫度在5-10°C，控制過樹脂柱后苯乙酸殘留在80ppm以下。6. 根據權利要求書5所述的一種液體6-APA直通阿莫西林的工藝，其特征在于，所述步 驟(4)中，用20被％的氨水調節6^?4溶液?!1為6-7，減壓蒸餾溫度控制在30-35°(：，真空度控 制在0.075MPa以上。7. 根據權利要求書6所述的一種液體6-APA直通阿莫西林的工藝，其特征在于，所述步 驟(4)中，納濾濃縮后，6-APA溶液濃度控制在80-120g/L。
【專利摘要】本發明涉及一種液體6-APA直通制備阿莫西林的工藝，屬于藥品制備技術領域。該工藝以青霉素脫脂液為起始原料，先后經過裂解反應、萃取分相、樹脂柱吸附除雜、蒸餾、濃縮得到濃度為80-100g/L的6-APA溶液，再與對羥基苯甘氨酸甲酯在II型青霉素G酰化酶的催化作用下，合成阿莫西林。與傳統方法相比，節省了6-APA結晶、離心、干燥等后續步驟，減少了固定資產的投資，降低了能源損耗、設備損耗，降低了成本，增加了利潤，減輕了對員工身體的損害；與以往直通法制備阿莫西林相比，采用二氯甲烷為萃取劑，阿莫西林摩爾總收率相對較高，萃取劑易于蒸餾分離，大大降低了產品中殘留溶媒含量，提高了用藥安全性，值得在生產上推廣。
【IPC分類】C12P37/04, C07D499/68, C07D499/18
【公開號】CN105648022
【申請號】
【發明人】陳順記, 陳英新, 眭謙, 韓賀東, 郭建明, 王繼明, 吳小軍, 郭明茜, 姚東娟
【申請人】內蒙古常盛制藥有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年3月7日