Nmda拮抗劑前藥的制作方法
【專利說明】NMDA括抗劑前藥
[0001 ]本申請要求2013年11月5日提交的美國臨時專利申請61 /899，903的優先權，其全 部內容通過引入的方式并入本申請。
[0002] 本發明設及NMDA括抗劑(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的前藥及其在治療抑郁 癥和抑郁性病癥(尤其是重度抑郁癥(MDD))W及用于治療疼痛(如神經性疼痛）中的用途。 (S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的前藥可用于治療Rett綜合征、自殺觀念、雙相型障礙(包 括雙相抑郁癥）、強制性障礙、沙林毒氣中毒和癒痛持續狀態。本發明還設及包含所述前藥 的藥物組合物及其制備方法。
[0003] 各種形式的疼痛在人生活中無處不在。來自損傷的疼痛和術后疼痛經常是臨時性 的，但也可W是非常嚴重并且持續的。神經性疼痛如糖尿病性神經病變和瘤疹后神經痛嚴 重影響患者。每年，世界上有上千萬的人包括處于生命末期的患者承受疼痛，而缺少足夠的 治療。
[0004] 抑郁癥在全球范圍影響約1億2000萬人。抑郁癥的癥狀包括但不限于情感低落、興 趣或樂趣的喪失、罪惡感或自我價值降低、睡眠或食欲素亂、精力不足和注意力不集中，或 上述任何組合。運些問題可W是長期的或復發性的且可導致個體照顧其自身日常職責的能 力受到重大損害。由化ars Lived with a Disability(YLD)所測量，抑郁癥是能力喪失的 主要原因且在2000年，由Disability Adjusted Life化ars(DALY;即由于過早死亡導致的 潛在生命損失的年份和由于能力喪失導致的有效生活喪失的年份的總和)所測量，抑郁癥 是全球疾病負擔的第四主要因素。至2020年，預計抑郁癥將成為針對全部年齡、在男性和女 性兩者中計算的DALY排名的第二名。目前，抑郁癥已成為針對混合的兩種性別的年齡在15- 44歲類別中的DALY的第二誘因。
[0005] 已公開了（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺二鹽酸鹽，其經靜脈輸注治療用于治療 Μ孤（Gerard Sanacora等人，2012年 12月6日在Annual Meeting of the American College of 化uropsychopharmacology，Hollywood,Florida,USA展示的海報）。其他相關公開包括 W01993/020052、W02000/056324和W02000/63175。為方便起見，能夠將該藥物作為口服劑型 給藥是有意義的。然而，關于(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺二鹽酸鹽的運種口服劑型的 問題將是其可能導致靜脈內濫用，例如，使(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺二鹽酸鹽的口 服劑型成碎片，隨后立即注射所獲得的粉碎的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺二鹽酸鹽口 服劑型。預測(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的前藥在人機體中分解W提供(S)-1-苯基- 2-(化晚-2-基）乙胺，由此，當（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的前藥口服給予時，其將分 解W釋放治療上有效劑量的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基)乙胺。但如果靜脈內給予本發明的 前藥，相比相應劑量的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的靜脈內給予而言，預測該前藥將 W較慢的速率釋放(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺，進而給出較低的Cmax。預測（S)-1-苯 基-2-(化晚-2-基）乙胺前藥的使用將改善(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的臨床安全性 分布(例如在藥物過量或藥物濫用（例如藥片粉碎)情況下）。因此，總之，將(S)-1-苯基-2- (化晚-2-基）乙胺直接置入口服制劑將導致濫用。本發明的化合物在體內代謝時相比靜脈 內給予(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺時W較慢的速率得到（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基） 乙胺，且因此將不會導致(s)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺濫用的可能性。
【附圖說明】
[0006] 圖la和化闡述了在人腸液中解育過程中（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的前藥 (實施例5)向（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的轉化。具體地，圖la闡述了在人腸液中的解 育過程中轉化成(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺時，（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺的前 藥(實施例5)濃度(30、100、300和60041的初始濃度）。圖化說明了在人腸液中解育過程中， 當從(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺前藥轉化時的（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺濃度 (實施例5，30、100、300和600μΜ的初始濃度）。
【發明內容】
[0007] 本發明提供了式(I)的化合物或其藥用鹽 [000引
[0009] 其中R1是打-6烷基C(0)0(Ci-6烷氧基），或
[0010]
[0011] AA是膚鍵連接的天然氨基酸。
[0012] 烷基是直鏈或支鏈且包含1-6個例如1-4個碳原子。烷基是例如甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正下基、仲下基、異下基或叔下基。
[0013] 烷氧基是直鏈或支鏈且包含1-6個例如1-4個碳原子。烷氧基是例如甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧基、仲下氧基、異下氧基或叔下氧基。
【具體實施方式】
[0014] 本發明一方面提供式（I)的化合物，其中R1是Ci-6烷基C(0)0(Ci-6烷氧基），例如其 為Ci-4烷基C (0) 0(Ci-4烷氧基）。實例包括：（C出）2CHC(0)0C此0、（ C出）2CHC(0) 0CH(CH(C出）2) 0、C出 C(0)0CH(C出）0 或（C出）2CHC(0)0CH(C出）0。
[001引另一方面，本發明提供式（I)的化合物，其中R1是
[0016]
[0017] 且AA是膚鍵連接的天然氨基酸。
[0018] 另一方面，本發明提供式(I)的化合物，其中R1是
[0019]
[0020] (因此手性中屯、*具有S絕對構型）。
[0021] 另一方面，本發明提供式（I)的化合物，其中AA為例如甘氨酸、丙氨酸、鄉氨酸、亮 氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半脫氨酸、脫氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酷 胺、谷氨酷胺、賴氨酸、徑賴氨酸、精氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸或徑脯 氨酸。在另一方面，AA選自：酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、精氨酸、組氨酸、賴氨酸和鄉 氨酸。另一方面，AA選自：酪氨酸、精氨酸、組氨酸、賴氨酸和鄉氨酸。另一方面，AA是鄉氨酸。
[0022] 適當的藥用鹽是例如酸加成鹽，如鹽酸鹽、氨漠酸鹽、硫酸鹽、憐酸鹽、乙酸鹽、富 馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、巧樣酸鹽、丙酬酸鹽、班巧酸鹽、草酸鹽、甲橫酸鹽、對 甲苯橫酸鹽、硫酸氨鹽、苯橫酸鹽、乙橫酸鹽、丙二酸鹽、昔糞酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、煙 酸鹽、糖精酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、徑乙酸醋、心乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬氨酸鹽、蘋果酸鹽、 k酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、2-慷酸鹽、3-慷酸鹽、糞二橫酸鹽(糞-1，5-二橫酸鹽或 糞-1-(橫酸)-5-橫酸鹽）、乙二橫酸鹽（乙燒-1,2-二橫酸鹽或乙燒-1-(橫酸)-2-橫酸鹽）、 徑乙基橫酸鹽(2-徑基乙基橫酸鹽）、2-均Ξ甲苯橫酸鹽、2-糞橫酸鹽、D-扁桃酸鹽、1^-扁桃 酸鹽、2，5-二氯苯橫酸鹽、肉桂酸鹽或苯甲酸鹽。
[0023] 式(I)的化合物，其為：
[0024] 異下酸(S)-( 1-苯基-2-川比晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）甲醋；
[0025] 異下酸2-甲基-1-((S)-1-苯基-2-川比晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基)丙醋；
[0026] 異下酸2-甲基-1-((S)-1-苯基-2-川比晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基)丙醋非對映 異構體1;
[0027] 異下酸2-甲基-1-((S)-1-苯基-2-川比晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基)丙醋非對映 異構體2;
[0028] 乙酸1-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）乙醋；
[0029] 乙酸1-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）乙醋非對映異構體1;
[0030] 乙酸1-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）乙醋非對映異構體2;
[0031] 異下酸1-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）乙醋；
[0032] 異下酸1-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）乙醋非對映異構體 1;
[0033] 異下酸1-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）乙醋非對映異構體 2;
[0034] (s)-1-((S)-2-氨基-3-甲基下酷基)-N-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基川比咯 燒-2-甲酯胺；
[00；35] (S)-1-( (S)-2,6-二氨基己酷基)-N-( (S)-1-苯基-2-(R比晚-2-基）乙基）R比咯燒- 2-甲酯胺；
[0036] (s)-1-((S)-2-氨基咪挫-4-基)丙酷基)-N-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基） 乙基川比咯燒-2-甲酯胺；
[0037] 2-( (S)-2-( (S)-1-( (S)-2-氨基-3-(4-?基苯基）丙酷基)R比咯燒-2-甲酯氨基)- 2-苯基乙基川比晚；
[003引 2-((S)-2-((S)-1-((S)-2-氨基嗎I噪-3-基）丙酷基）化咯燒-2-甲酯氨 基)-2-苯基乙基川比晚；
[0039] (s)-1-((S)-2-氨基-3-苯基丙酷基)-N-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基川比咯 燒-2-甲酯胺;或
[0040] (s)-1-((S)-2-氨基-4-甲基戊酷基)-N-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基川比咯 燒-2-甲酯胺；
[0041] 或上述任一者的藥用鹽。
[0042] 本發明的化合物可通過本領域所述的適當方法或通過實施例中所述的適當方法 制備。例如化合物（S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺可通過EP-0633879中的方法學制備，且 該文件的內容通過引入的方式并入。
[0043] 本發明的化合物，其中R1是
[0044]
[0045] 其可使用通過2-((S)-2-苯基-2-( (S)-化咯燒-2-甲酯氨基）乙基川比晚中間體進 行的化學方法合成。
[0046] 因此，另一發面，本發明提供化合物2-((S)-2-苯基-2-((S)-化咯燒-2-甲酯氨基） 乙基川比晚或其鹽：
[0047]
[004引其中所述鹽是例如鹽酸鹽、氨漠酸鹽、硫酸鹽、憐酸鹽、乙酸鹽、甲橫酸鹽、對甲苯 橫酸鹽、甲酸鹽或苯甲酸鹽。
[0049]另一方面，本發明提供中間體化合物2-((S)-2-苯基-2-((S)-化咯燒-2-鐵甲酯氨 基）乙基川比晚鐵氯化物
[(K)加]
[0051] 式(I)的化合物或其藥用鹽可用于治療抑郁癥(如重度抑郁癥，例如治療頑固的重 度抑郁癥）。
[0052] 式(I)的化合物或其藥用鹽可用于治療疼痛(如神經性疼痛、慢性疼痛、幻肢痛、傷 害性疼痛、精神性疼痛、事故性疼痛或突破性疼痛）。
[0053] 式（I)的化合物或其藥用鹽可用于治療Rett綜合征、自殺觀念、雙相型障礙、強制 性障礙、沙林毒氣中毒或癒痛持續狀態。
[0054] 因此，本發明提供如本文定義的用于治療的式（I)的化合物或其藥用鹽。因此，如 本文使用的術語"前藥"可指鹽形式或游離堿形式的式(I)的化合物。
[0055] 另一方面，本發明提供如本文定義的式（I)的化合物或其藥用鹽在制備用于治療 的藥物中的用途。
[0056] 另一方面，本發明提供將(S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺給予至患者的方法，所 述方法包括將式(I)的化合物或其藥用鹽給予至患者，其中所述式(I)的化合物在所述患者 中代謝W產生(S)-1-苯基-2-川比晚-2-基）乙胺。
[0057] 在本說明書的上下文中，除非有特定的相反指示，否則術語"治療"還包括"預防"。 術語"治療的"和"治療地"也應該相應地解釋。
[0058] 預防預期與患有所討論的疾病或病癥的先前發作或換而言之認為處于增加的所 討論的疾病或病癥的風險中的人的治療特別相關。處于發展特定疾病或病癥的風險的人一 般包括具有所述疾病或病癥的家族史或已通過該基因檢測或篩選鑒別為對發展所述疾病 或病癥特別易感的那些人。
[0059] 本發明還進一步提供治療抑郁癥的方法，其包括對有需要的患者給予治療有效量 的如本文定義的式(I)的化合物或其藥用鹽。
[0060] 本發明還進一步提供治療MDD的方法，其包括對有需要的患者給予治療有效量的 如本文定義的式(I)的化合物或其藥用鹽。
[0061] 本發明還進一步提供治療疼痛的方法，其包括對有需要的患者給予治療有效量的 如本文定義的式(I)的化合物或其藥用鹽。
[0062] 本發明還進一步提供治療神經性疼痛、慢性疼痛、幻肢痛、傷害性疼痛、精神性疼 痛、事故性疼痛或突破性疼痛的方法，其包括對有需要的患者給予治療有效量的如本文定 義的式(I)的化合物或其藥用鹽。
[0063] 式（I)的化合物或其藥用鹽用于治療抑郁癥的用途。
[0064] 式（I)的化合物或其藥用鹽用于治療疼痛的用途。
[0065] 對于上述治療用途，給予的劑量將必然隨采用的化合物、給藥模式、預期的治療和 指定的病癥而變化。例如，如果吸入給藥，則本發明化合物的每日劑量可為每千克體重0.05 微克(yg/kg)至每千克體重100微克(yg/kg)。可替換地，如果化合物口服給予，則本發明化 合物的每日劑量可W為每千克體重0.01微克(yg/kg)至每千克體重100微克(yg/kg)。
[0066] 式(I)的化合物及其藥用鹽可單獨使用，但一般將W藥物組合物的形式給予，其中 式（I)的化合物/鹽(活性成分)與藥用輔料、稀釋劑或載體組合。用于選擇和制備適當的藥 物制劑的常規方法如舉例來說"Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs",M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988戶/f述。
[0067] 取決于給予模式，所述藥物組合物優選包含如下百分比的活性成分:0.05-99%w (重量百分比），更優選0.05-80 % W，還更優選0.10-70 % W且甚至更優選0.10-50 % W，全部重 量百分比基于全部組合物計。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含〇.5%w的活性成分。 在一些實施方案中，所述藥物組合物包含20 % W的活性成分。
[0068] 本發明還提供藥物組合物，其包含與藥用輔料、稀釋劑或載體組合的如本文定義 的式(I)的化合物或其藥用鹽。
[0069] 本發明進一步提供用于制備本發明的藥物組合物的方法，其包括將如本文定義的 式(I)的化合物或其藥用鹽與藥用輔料、稀釋劑或載體混合。
[0070] 對于口服給藥，本發明的化合物可與下列輔料或載體混合