:例如乳糖、薦糖、山梨 醇、甘露醇;淀粉如馬鈴馨淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉;纖維素衍生物;粘合劑例如明膠或聚 乙締化咯燒酬；和/或潤滑劑例如硬脂酸儀、硬脂酸巧、聚乙二醇、蠟、石蠟等，隨后壓成片 劑。如果需要包衣片劑，如上文所述制備的核屯、部分可用濃縮的糖溶液包衣，所述糖溶液包 含例如阿拉伯膠、明膠、滑石和二氧化鐵。可替換地，所述片劑可用適當的溶解于易揮發的 有機溶劑中的聚合物包衣。
[0071] 對于軟明膠膠囊的制備，本發明的化合物可與例如植物油或聚乙二醇混合。硬明 膠膠囊可包含使用上述用于片劑的賦形劑的化合物的顆粒。此外，可將本發明化合物的液 體或半固體制劑填充于硬明膠膠囊。
[0072] 本發明的化合物還可與其他用于治療上述病癥的化合物組合給予。
[0073] 下列實施例示例說明了本發明。在實施例中，使用了某些技術且現將對其進行描 述。
[0074] 在反相(RP)柱上進行高效液相色譜化化C)。采用線形梯度，其使用例如流動相A (MilliQ H20中的0.1% 甲酸或MilliQ 肥0中的0.1%畑3或MilliQ 肥0中的lOmM NH40AC和 5%CH3CN，或MilliQH20中的0.05%Ξ氣乙酸，或MilliQH20中的NH4HC03(10mM))和B (CH30H或CH3CN)。在陽離子和/或陰離子模式中使用電噴霧電離化SI+/-)、大氣壓光電離 (APPI+/-)和/或大氣壓化學電離(APCI+/-)實施了質譜(MS)分析。
[0075] 在配備了質譜儀(MS)或火焰離子化檢測器(FID)的GC上實施氣相色譜法(GCKMS 離子源為電子碰撞化I)或化學電離(CI，反應氣體：甲燒）。為分離，使用毛細管柱，例如DB- 5MSQ&W Scientific)。采用了線性溫度梯度。
[0076] 在正相柱上實施了超臨界流體色譜(SFC)。采用等梯度流，使用流動相A(C02)和例 如流動相B(MeOH、EtOH或IPA)。
[0077] 可替換地，在正相柱上實施了高效液相色譜化PLC)。采用線形梯度或等梯度流，使 用例如流動相A(庚燒)和B化tOH或IPA)。
[007引在裝有適當配置的探針的300MHz(或更高場)NMR光譜儀上記錄NMR譜。除非另外表 明，在環境溫度記錄譜。W來自TMS(O.OOppm)的ppm低場和高場給出化學位移。使用下列參 照信號：了]?550.00或^下的殘留溶劑信號：0150-(1652.49、〔030053.30、丙酬-(16 2.04、 CDC13S7.25或020δ4.79(除非另外表明）。共振多重性針對單峰、雙峰、Ξ重峰、四重峰、多重 峰、寬峰和明顯的峰分別指代為3、(1、1：、9、1]1、131'和曰口口。
[0079] 縮寫列表
[0080] DBU 1，8-二氮雜二環[5.4.0]^碳-7-締
[0081 ] DCM 二氯甲燒
[0082] DEA 二乙胺
[0083] DIPEA二異丙基乙基胺
[0084] DMF 二甲基甲酯胺
[0085] DMS0 二甲基亞諷
[0086] 化OAc 乙酸乙醋
[0087] HATU 2-(lH-7-氮雜苯并Ξ挫-1-基)--l，l，3,3-四甲基脈鐵六氣憐酸鹽
[008引 IPA 異丙醇
[0089] MTBE 甲基叔下基酸
[0090] rt 室溫或環境溫度，約20-25Γ
[0091] sat 飽和的
[0092] T3P 丙烷麟酸酢
[0093] 實施例1
[0094] 異下酸(S)-(l-苯基-2-川比晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）甲醋
[0095]
[0096] 步驟 A
[0097] 異下酸氯甲醋
[009引
[0099] 將碳酸氨鋼(2092mg，24.9Immol)、四下基硫酸氨錠（220mg，0.65mmo 1)和水(6mL) 添加至異下酸(0.600mL, 6.47mmol)在DCM(6mL)中的溶液中。伴隨快速攬拌，在的添加氯橫 酸氯甲醋(〇.767mL，7.44mmol)并將反應混合物隨后在的攬拌過夜。隨后用DCM(lOmL)稀釋 反應混合物，用水洗涂（2xl0mL)，經化2S化干燥，過濾并濃縮得到異下酸氯甲醋（746mg， 84% )，將其用于下一步而無需進一步純化。
[0100] 1H NMR(500MHz，CDCl3)S卵m 1.17(m，6H)，2.62(m，lH)，5.72(s，2H).
[0101] 步驟 B
[0102] 異下酸(S)-(l-苯基-2-川比晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）甲醋
[0103]
[0104] 在室溫將碳酸飽（1543mg,4.74mmol)和四下基艦化錠（174911巧,4.741]11]1〇1)添加至 (S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙胺(313mg，1.58mmol)在無水DMF(8血）中的溶液中。使二氧化 碳氣體鼓泡通過反應混合物30分鐘，隨后添加異下酸氯甲醋(647mg, 4.74mmol)在DMF( 2mL) 中的溶液。在d通過持續的C〇2氣體鼓泡過夜攬拌反應混合物并持續攬拌過周末而無需進 一步添加 C〇2氣體。用水稀釋反應混合物并用化0Ac(3x)萃取，用水(2x)、鹽水洗涂合并的有 機層，經化2S化干燥并濃縮。通過柱色譜(使用庚燒中的化OAc梯度(0-60%))完成純化得到 標題化合物(239mg，44.2%)。
[0105] 1h 醒R(500MHz，DMS0-d6)S卵m 1.00(m，細），2.46(111，巧，部分隱藏在0150-(16中）， 3.09(m，2H)，5.04(m，lH)，5.52(m，2H)，7.17-7.24(m，3H)，7.27-7.：M(m，4H)，7.65(td，lH)， 8.24(d，lH)，8.49(m，lH)。
[0106] 實施例2
[0107] 異下酸2-甲基-1-((S)-1-苯基-2-川比晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基)丙醋
[0108] 由于在用*表示的碳原子處有兩種可能的構型，實施例2存在兩種不同的非對映異 構體。其稱為實施例巧巧刑央異構體1和實施例巧巧刑央異構體2。并未確定其絕對構型。
[0109]
[0110] 步驟 A
[0111] 異下酸2-甲基-1-((4-(甲基橫酷基)苯氧基)幾基氧基)丙醋。
[0112]
[0113] (i)將4-(甲基琉基)苯酪(8.46g，57.30mmol)吸收于DCM(60mL)，且隨后將反應燒 瓶冷卻至〇°C。隨后添加氯甲酸1-氯-2-甲基丙醋(4.27mL 28.65mmol)。在0°C歷時50分鐘逐 滴添加4-甲基嗎嘟(7.87mL，71.63mmol)在DCM(40mL)中的溶液并在該溫度攬拌獲得的混合 物5分鐘，并最終在d攬拌150分鐘。用水洗涂反應混合物(2x )，經化2S〇4干燥，過濾并蒸發得 到碳酸1-氯-2-甲基丙醋· 4-(甲基硫基)苯醋（13.84g)，將其用于下一步而無需進一步純 化。
[0114] (ii)將碳酸1-氯-2-甲基丙醋· 4-(甲基硫基）苯醋（3.50旨，12.74111111〇1)、氧化銀 (I) (2.95g，12.74mmol)和異下酸（13.00血，140.12mmol)的混合物在氣氣氣氛下加熱至95 °C，持續2小時。將反應混合物冷卻至的并在的攬拌過夜，隨后用MT邸稀釋，通過娃藻±過濾 并用更多的MTBE洗涂。將合并的濾液用水(4x25mL)、sat. aq.碳酸氨鋼（2x25mL)洗涂，干燥 (Na2S〇4)，并蒸發得到3.56g的異下酸2-甲基-1-((4-(甲基硫基)苯氧基)幾基氧基倆醋，將 其用于下一步而無需進一步純化。
[0115] (iii)將異下酸2-甲基-1-((4-(甲基硫基）苯氧基）幾基氧基）丙醋（3.56g, 10.91mmol)吸收于丙酬（30mL)和水(7.50mL)的混合物，隨后歷時5分鐘逐份添加過硫酸氨 鐘制劑（13.41肖，21.81臟〇1)，隨后在的攬拌2小時。過濾反應混合物并用^肥(2巧〇1^)洗涂 濾液，將該體積減少至50mL(蒸饋出丙酬）且隨后在MTBE和水之間分離所得的混合物。用 MT肥萃取水層并經化2S化干燥合并的有機物，過濾并蒸發得到1.89g的標題化合物，將其用 于下一步而無需進一步純化。
[0116] 步驟 B:
[0117] 異下酸2-甲基-1-((S)-1-苯基-2-川比晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基)丙醋 [011 引
[0119] 將異下酸2-甲基-1-((4-(甲基橫酷基）苯氧基）幾基氧基）丙醋（0.389g， l.OSmmol)在乙臘（2mL)中的溶液添加至（S)-1-苯基-2-"比晚-2-基）乙胺（0.215g， 1 .OSmmol)和碳酸氨鋼(0.182g,2.17mmol)在乙臘（3mL)中的經攬拌的混合物中，并在;rt攬 拌反應混合物2小時。分離化OAc和sat aq化肥〇3,用sat aq Na肥〇3洗涂有機層并蒸發得到 413mg的物質，經柱色譜純化(使用庚燒中的化OAc梯度(0-50%))得到235mg的異下酸2-甲 基苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基)丙醋的兩種非對映異構體的混合 物。
[0120] 非對映異構體的分析和分離分別W3mL/min的流速在Chiralpak AD-H, 4.6* 250mm;5ym上使用 10%Me0H/90%C02, W及 W50mL/min的流速在畑iralpak AD-H，20* 250mm; 5μπι上使用 10 % MeOH/90 % C〇2完成。
[0121] 實施例2,非對映異構體1
[0122] 105mg的非對映異構體1通過手性分離作為第一洗脫非對映異構體W99%光學純 度獲得。旋轉異構體混合物：
[0123] 1h NMR(500MHz，DMS0-d6)Sppm 0.66-1.07(m)，1.86(m)，2.39(m)，2.98-3.21(m), 5.01(m),6.31(m),7.10-7.26(m),7.26-7.37(m),7.56-7.73(m),8.10(d),8.43-8.55(m)〇 譜中完全無質子:28。主要/次要旋轉異構體比率:1 /0.15。
[0124] MS(ES+APCI+)m/z 385(Μ+ΗΓ
[0125] 實施例2,非對映異構體2
[0126] 104mg的非對映異構體2作為第二洗脫非對映異構體獲得。旋轉異構體混合物：
[0127] 1h 醒R(500MHz，DMS0-d6)Sppm 0.48-0.69(m),0.75-0.87(m),0.87-1.07(m), 1.73(m),1.85(m),2.40(m),2.98(m),3.03-3.18(m),4.97(m),6.22-6.38(m),7.13-7.26 (m) ,7.26-7.37(m) ,7.65(m) ,7.78(d) ,8.06(d) ,8.48(m)。譜中完全無質子:28。主要/次要 旋轉異構體比率:1/0.17。
[012引 MS化S+APCI+)m/z 385(Μ+ΗΓ。
[0129] 光學純度= 99%
[0130] 實施例3
[0131] 乙酸1-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）乙醋
[0132] 由于在用*表示的碳原子處有兩種可能的構型，實施例3存在兩種不同的非對映異 構體。其稱為實施例3非對映異構體1和實施例3非對映異構體2。并未確定其絕對構型。
[0133]
[0134] 步驟 A:
[0135] 乙酸1-((4-(甲基橫酷基)苯氧基)幾基氧基）乙醋
[0136]
[0137] (i)將碳酸1-氯乙醋· 4-(甲基硫基)苯醋（4.6邑，18.65111111〇1)、氧化銀（1)(4.32邑， 18.65mmol)和乙酸（11.75血，205. Immol)的混合物在氣氣氣氛下加熱至95°C持續2小時。將 反應混合物冷卻至d并用MTBE稀釋，通過娃藻±過濾，并用更多的MTBE洗涂。將合并的濾液 用水(4x25mU、sat.aq.碳酸氨鋼(2x25mU洗涂，干燥(化25〇4)，并蒸發得SJl .79g的乙酸1- ((4-(甲基硫基)苯氧基)幾基氧基）乙醋，將其用于下一步而無需進一步純化。
[013引（ii)將乙酸1-((4-(甲基硫基)苯氧基)幾基氧基）乙醋（1.79g，6.62mmol)吸收于 丙酬（16mL)和水（4.00mL)的混合物。歷時5分鐘逐份添加過硫酸氨鐘制劑（8. 14g, 13.24mmo 1)，隨后在^攬拌過夜。過濾反應混合物并用Μ??Ε (2巧OmL)洗涂，將體積減少至 50mL(蒸饋出丙酬）。在MTBE和水之間分離產物。用MTBE萃取水層并干燥合并的有機物 (NasS化），過濾并蒸發得到832mg的標題化合物，將其用于下一步而無需進一步純化。
[0139] 步驟 B:
[0140] 乙酸1-((S)-1-苯基-2-(化晚-2-基）乙基氨基甲酯基氧基）乙醋
[0141]
[0142] 將乙酸1-((4-(甲基橫酷基）苯氧基）幾基氧基）乙醋（302111旨，1.00111111〇1)在乙臘 (1血）中的溶液添加至（s)-1-苯基-2-(R比晚-2-基）乙胺（198mg, Immol)和碳酸氨鋼（168mg, 2. OOmmol)在乙臘(4mL)中的攬拌混合物中，并在的攬拌反應混合物4小時。隨后在化OAc和 sat aq N址C〇3間分離反應混合物，用sat aq化HC03、鹽水洗涂有機層，經化2S化干燥并蒸 發。通過柱色譜（使用庚燒中的化OAc梯度(0-50%))預純化混合物得到160mg的標題化合 物，其作為其兩種非對映異構體的混合物。
[0143] 所述非對映異構體的分析和分離分別W3mL/min的流速在Phenomenex LuxC4, 4.6*250mm; 5μηι上使用30 %Me0H+DEA/70 %CO2，^及^5〇1111/111；[]1 的流速在Phenomenex LuxC4，20 巧 50mm; 5μπι 上使用 25 %Me0H+DEA/75 % CO2 完成。
[0144] 實施例3,非對映異構體1
[0145] 29mg的非對映異構體1通過手性分離作為第一洗脫非對映異構體W99%光學純度 獲得。
[0146] 1h NMR(500MHz，DMS0-d6)Sppm 1.31(d，3H)，1.92(s，3H)，3.00-3.16(m，2H)，5.00 (td,lH),6.52(q,lH),7.14-7.25(m,3H),7.30(d,4H),7.65(t,lH),8.13(d,lH),8.50(d, IH)。擴大了譜中的信號且未看到DMSO-信號分裂。
[0147] 1化醒R(126MHz，DMS0-d6)Sl9.6,20.7,44.6,54.9,88.7，121.6，123.8，126.4， 126.9，128.3，136.2，143.0，149.0，153.2，158.0，168.^pm〇MS(ES+)m/z328(M+H)+。