血漿激肽釋放酶的抑制劑的制作方法

血漿激肽釋放酶的抑制劑的制作方法
【專利說明】血漿激化釋放酶的抑制劑
[0001]本發明設及血漿激膚釋放酶(plasma kallikrein)的抑制劑并且設及含有運樣的 衍生物的藥物組合物和運樣的衍生物的用途。
[醒]發明背景
[0003] 本發明的抑制劑是血漿激膚釋放酶的抑制劑并且具有大量治療應用，尤其是治療 與糖尿病視網膜病和糖尿病黃斑水腫相關的視網膜血管通透性。
[0004] 血漿激膚釋放酶是一種可W從激膚原釋放激膚的膜蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶(參見 K.D.I3hoola等，"Kailikrein-Kinin Cascade(激膚釋放酶-激膚級聯)"，Encyclopedia of Respiratory Medicine(呼吸醫學百科全書），p483-493 ;J.W.B;ryant等，"Human plasma kallikrein-kinin system：physiological and biochemical parameters(人血漿激膚釋 放酶-激膚系統：生理生化參數）"Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry (藥物化學中的屯、血管和血液病藥劑），7，p234-250,2009; K.D.I3hoola等，Pharmaco logical Rev. ,1992,44,1;和D.J. Campbel 1，"Towards understanding the kallikrein-kinin system：insights from the measurement of kinin peptides(對激膚釋放酶-激膚系統的理解：來自激膚膚類測量的觀察結果)"， Brazilian Journal of Medical and Biological Resea;rch2000,33,665-677)。雖然血漿 激膚釋放酶在內在凝血級聯中的作用不設及緩激膚的釋放或酶裂解，但是它是該級聯的必 需成員。血漿前激膚釋放酶由單一基因編碼并在肝臟中合成。其作為無活性的血漿前激膚 釋放酶由肝細胞分泌，該血漿前激膚釋放酶作為與高分子量激膚原結合的異二聚體復合物 在血漿中循環，其被活化而產生具有活性的血漿激膚釋放酶。激膚是通過G-蛋白偶聯受體 起作用的炎癥的有效介體，并且激膚的括抗劑(如緩激膚括抗劑)之前已經研究作為用于治 療多種病癥的潛在治療劑（F.Marceau和D.Regoli，化ture Rev.，D;rug Discovery(藥物發 現），2004,3,845-852)。
[0005] 血漿激膚釋放酶被認為在多種炎性病癥中起作用。血漿激膚釋放酶的主要抑制劑 為絲氨酸蛋白酶抑制蛋白C1醋酶抑制劑（se巧in C1 esterase inMbitor)。存在C1醋酶抑 制劑遺傳缺陷的患者發生遺傳性血管性水腫(HAE)，其導致臉、手、咽喉、胃腸道和生殖器的 間歇性腫脹。急性發病期間所形成的水泡含有高水平的血漿激膚釋放酶，其裂解高分子量 激膚原釋放緩激膚，導致血管通透性增加。利用大蛋白血漿激膚釋放酶抑制劑的治療已顯 示通過阻止引起血管通透性增加的緩激膚的釋放而有效治療HAE(A.Lehmann"Ecallantide (DX-88)，a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary 曰ngioedema 曰nd the prevention of blood loss in on-pump c曰rdiothor曰cic surgery (用于治療遺傳性血管水腫和防止累上胸屯、外科手術中失血的血漿激膚釋放酶抑制劑)" Expert Opin.Biol.Ther.8,pi187-99)〇
[0006] 血漿激膚釋放酶-激膚系統在患有晚期糖尿病性黃斑水腫的患者中異常地豐富。 最近已公開，血漿激膚釋放酶有助于糖尿病大鼠的視網膜血管功能障礙(A.Clermont等" Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats(血漿激膚釋放酶介導視網膜血管功能障礙并減少糖尿病 大鼠的視網膜增厚)"Diabetes(糖尿病），2011，60，pl590-98)。此外，施用血漿激膚釋放酶 抑制劑ASP-440減輕糖尿病大鼠的視網膜血管通透性和視網膜血液流動異常。因此，血漿激 膚釋放酶抑制劑應該具有作為減輕與糖尿病視網膜病(diabetic retinopathy)和糖尿病 黃斑水腫（diabetic macular edema)相關的視網膜血管通透性（retinal vascular permeab i 1 i ty)的治療劑的效用。
[0007] 糖尿病的其他并發癥如腦出血、腎病、屯、肌病和神經病，所有運些與血漿激膚釋放 酶相關，也可被視為用于血漿激膚釋放酶抑制劑的祀標。
[0008] 合成的和小分子血漿激膚釋放酶抑制劑之前已被描述，例如由W下描述:Garrett 等（"Peptide aldehyde ...."J.Peptide Res.52，p62-71(1998))，Τ.Griesbacher等（" Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats(由大 鼠急性膜腺炎中的內源性激膚介導的癥狀的發展中設及組織激膚釋放酶而不是血漿激膚 釋放酶）"化itish Journal of Pharmacology 137，p692-700(2002))，Evans("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein(激膚釋放酶的選擇性二膚抑制劑）"W003/ 076458)，Szelke等（"Kininogenase inhibitors(激膚原酶抑制劑）"W092/04371)， D.Μ.Evans等（Immunolpharmacology，32，pll5-116(1996))，Szelke#("Kininogen inh;Lbitors(激膚原抑制劑)"W095/07921)，Antonsson等（"化w p邱tides derivatives(新 型膚衍生物）"W094/29335)，J.Co;rte等（"Sixmemberedhete;ro巧clesusefulasse;rine protease inhibitors(可用作絲氨酸蛋白酶的六元雜環）"W02005/123680)，J.Stil rzbecher等（Brazilian J.Med.Biol.Res 27，pl929-34(1994))，Kettner等（US 5，187， 157)，N.Teno等（Chem.化arm.Bull.41，P1079-1090(1993))，W.B.Young等（"Small molecule inhibitors of plasma kallikrein(血漿激膚釋放酶的小分子抑制劑）" Bioorg.Med.Qiem丄etts.16，p2034-2036(2006))，0kada等（"Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship(有效且選擇性的纖溶酶和血漿激膚釋放酶抑制劑的 開發 W及構效關系的研究）"畑em. Pharm.Bull. 48，pl964-72(2000))，Steinmetzer等（" Trypsin-like serine protease inhibitors 曰nd their prep曰ration 曰nd use(膜蛋白 酶樣絲氨酸蛋白酶抑制劑及其制備和用途)"W008/049595)，Zhang等（"Discovery of highly potent small molecule kalUkrein inWbitors(高度有效的小分子激膚釋放酶 抑制劑的發現/'Medicinal 畑emishy 2，p545-553(2006))，Sinha等（"Inhibitors of plasma kallikrein(血漿激膚釋放酶抑制劑）"W008/016883)，Shigenaga等（"Plasma Kallikrein Inhibitors (血漿激膚釋放酶抑制劑）"W02011/118672)，和Kolte等（" Biochemic曰1 ch曰r曰cteriz曰tion of 曰 novel high-曰ffinity 曰nd specific kallikrein inhibitor (新型高親和性和特異性激膚釋放酶抑制劑的生物化學表征）"，British Journal of Pha;rmacology(2011 )，162(7)，1639-1649)。而且，Steinmetzer等（"Serine protease inMbitors(絲氨酸蛋白酶抑制劑rW02012/004678)描述了作為人類纖溶酶和 血漿激膚釋放酶的抑制劑的環狀膚類似物。
[0009] 至今，還沒有小分子的合成血漿激膚釋放酶抑制劑已被批準用于醫學用途。已知 技術中描述的分子具有限制，如在相關酶如化K1、凝血酶和其他絲氨酸蛋白酶方面的較差 選擇性，w及較差的口服可用度。大蛋白血漿激膚釋放酶抑制劑存在過敏性反應的風險，如 對艾卡侖膚化callantide)所報道的。因此，對于選擇性抑制血漿激膚釋放酶、不誘發過敏 反應W及口服可利用的化合物仍存在需求。此外，已知技術中的絕大多數分子具有高度極 性和可離子化脈或脈官能度的特征。眾所周知，運樣的官能度可能局限于腸通透性，且因此 局限于口服可利用性。例如，已由Tamie J.Qiilcote和S址anto Sinha(''ASP-6：34:An Oral Drug Candidate for Diabetic Macula;rEdema(ASP-6：M: -種用于糖尿病黃斑水腫的口服 藥候選）"，ARV02012May 6th-May 9th，2012，Fo;rt Lauderdale,Florida,Presentation 2240)報道了，ASP-440( -種節脈），口服可用度較差。還報道了通過生成前藥如ASP-634,可 W改善吸收。然而，公知的是，前藥可能存在若干缺點，例如差的化學穩定性和來自惰性載 體或來自出乎意料的代謝物的潛在毒性。在另一報道中，嗎I噪酷胺被要求作為可能克服與 具有較差或不足的ADME-tox和物理化學性質的藥物相關的問題的化合物保護，但是未提出 或要求保護針對血漿激膚釋放酶的抑制(Griffioen等，"Indole amide derivatives and related compounds for use in the treatment of neurodegener曰tive dise曰ses(嗎|噪 酷胺衍生物和相關化合物用于治療神經退行性疾病r，W02010，142801)。
[0010] BioCryst Pharmaceuticals Inc .報道了 口服有效的血漿激膚釋放酶抑制劑 BCX4161 的發現（"BCX4161，An Oral Kallikrein Inhibito;r:Safety and Pharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healthy Volunteers(BCX4161，一種 口服的激膚釋放酶抑制劑：在健康志愿者中的1期研究的安全性和藥代動力學結果)"， Journal of Allergy and Clinical Immunology，Volume 133, Issue 2，Supplement， February 2014，page AB39和"A Simple，Sensitive and Selective Fluorogenic Assay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasma(簡單、靈敏和選擇性的巧光測定用于監測BCX4161在活化的血漿中的血漿激膚釋放 酉每抑審ij活性)"Journal of Allergy and Clinical Immunology，Volume 133, Issue 2， Su卵lement February 2014，page AB40)。然而，人劑量較大，目前W每日Ξ次400mg的劑量 在概念研究的證據中被測試。
[0011] 僅有很少的關于不W脈或脈官能度為特征的血漿激膚釋放酶抑制劑的報道。一個 實例是Brandi等（"N-( (6-amin〇-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein(作為血漿激膚釋放酶的抑制劑的N-((6-氨基-化晚- 3-基）甲基)-雜芳基-甲酯胺"W02012/017020)，其描述了 W氨基-化晚官能度為特征的化合 物。在相對高的30mg/kg和1 OOmg/kg的劑量，證實了在大鼠模型中的口服功效，但是沒有報 道藥代動力學特性。因此，還不清楚運樣的化合物是否將對于臨床進行提供足夠的口服可 用度或功效。其他實例有化andl等（"Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors(氨基化晚衍生物作為血漿激膚釋放酶抑制劑rW02013/ll 1107)和Flohr等 ("5-membered heteroaryl carboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors(5元雜芳基甲酯胺衍生物作為血漿激膚釋放酶抑制劑rW02013/111108)。然 而，運些文獻都沒有報道任何體內數據，并且因此還不知曉運樣的化合物是否將為臨床發 展提供足夠的口服可用度或功效。
[0012] 因此，對于開發將具有治療寬范圍的病癥尤其是治療與糖尿病視網膜病和糖尿病 黃斑水腫相關的視網膜血管通透性的用途的新型血漿激膚釋放酶抑制劑，仍存在需要。優 選的化合物將具有良好的藥代動力學特性，尤其是將適合作為用于口服遞送的藥物。
[oou] 發明概述
[0014] 本發明設及作為血漿激膚釋放酶的抑制劑的一系列酷胺。運些化合物顯示對于血 漿激膚釋放酶的良好選擇性并且潛在地可用于治療受損視敏度（impaired visual a州ity)，糖尿病視網膜病（diabetic retinopathy)，黃斑水腫(macular edema)，遺傳性血 管性水腫化ereditary angioedema)，糖尿病（diabetes)，膜腺炎（pancreatitis)，腦出血 (cerebral haemorrhage)，腎病（nephropathy )，屯、肌病（cardiomyopathy )，神經病 (neuropathy)，炎性腸病（inflammatory bowel disease)，關節炎（a;rth;ritis)，炎癥 (inflammation)，感染性休克(s巧tic shock)，低血壓化ypotension)，癌癥(cancer)，成人 呼吸窘迫綜合征（adult respiratory distress syndrome),彌散性血管內凝血 (disseminated intravascular co曰gul曰tion)，屯、肺旁路手術（cardiopulmonary bypass surgery)和外科手術后出血（bleeding from post operative surgeiT)。本發明還設及所 述抑制劑的藥物組合物、所述組合物作為治療劑的用途、W及使用運些組合物的治療方法。
[0015] 在一個方面，本發明提供式I的化合物：
[0020] 或者B是稠合的6,5-或6,6-雜芳族二環化eteroaromatic bicylcic ring)，所述 雜芳族二環含有N和任選的一個或兩個獨立地選自N、0和S的另外的雜原子，所述雜芳族二 環任選地被選自W下各項的取代基一、二或Ξ取代：烷基、烷氧基、0H、面素、CN、C00R8、 C0NR8R9、肌和 NR8R9;
[0021] η是0、1 或2;
[0022] W、X、Y和Ζ獨立地選自 C、C(R16)-C、C(R16)=C、C = N，N、0和 S，使得含有W、X、Y和 Ζ 的 環是六元芳族雜環；
[0023] 其中，
[0024] R5、R6和R7獨立地是不存在的，或獨立地選自Η、烷基、烷氧基、面素、OH、芳基、雜芳 基、-NR8R9、CN、C00R8、C0NR8R9、-NR8C0R9 和 CF3;并且
[0025] R16獨立地選自H、烷基、烷氧基、面素、0H、NR8R9、芳基、雜芳基和CF3;
[0026] A選自芳基、雜芳基和選自式(A)、（B)、（C)和(D)的取代基：
[0027]
[002引 其中；
[0029 ] G選自H、烷基、環烷基、C0-芳基、S〇2-芳基、（C出)m-芳基和(C出)m-雜芳基；
[0030] m選自 0和 1;
[0031] P 選自 0、1、2和3;
[0032] R23選自芳基和雜芳基；
[0033] R24選自芳基和雜芳基；
[0034] 1是選自^下各項的接頭：共價鍵、-(畑1?17)-、-(畑2)1-1日-、-〇-(畑2)2-1日-、- (C出）1-10-O- (CH2) 1-10-、- (C出）1-10-NH- (CH2) 1-10-、-C0NH- (CH2) 1-10-、-C0-和-S〇2-;
[0035] U和V獨立地選自C和N，使得含有U和V的芳族環是苯基、化晚或化嗦；
[0036] 當U是N時，R1不存在；
[0037] 當V是N時，R2不存在；
[003引或者，當存在時，R1和R2獨立地選自H、烷基、烷氧基、CN、面素和CF3;
[0039] R3選自H、烷基、烷氧基、CN、面素和CF3;
[0040] P 是 Η并且 Q 是-C(R18)(R19)NH2,或 P 是-C(R18)(R19)N 出并且 Q 是 H;
[0041 ] R8和R9獨立地選自Η和烷基；
[0042] R12和R13獨立地選自Η和烷基，或者可W-起形成環烷基環；
[0043] R17選自烷基和0Η;
[0044] R18和R19獨立地選自Η和烷基，或者可W-起形成環烷基環或環酸（cyclic ether)；
[0045] 烷基是具有多至10個碳原子(Ci-Ci日）的直鏈飽和控(基團）或3至10個碳原子(C3- Cio)的支鏈飽和控(基團）;烷基可W任選地被1個或2個獨立地選自W下各項的取代基取代： (C 廣C6)烷氧基、0H、CN、C的、C00R10、C0NR10R11、氣、苯基和 NR10R11;
[0046] 環烷基是3至7個碳原子的單環飽和控(基團）；
[0047] 環酸是4至7個碳原子的單環飽和控(基團），其中環碳中的一個被氧原子替代；
[004引烷氧基是1至6個碳原子(C1-C6)的直鏈0-連接的控或3至6個碳原子(C3-C6)的支鏈 0-連接的控;烷氧基可W任選地被1個或2個獨立地選自W下各項的取代基取代:0H、0C曲、 CN、CF3、C00R10、C0NR10R11、氣和NR10R11;
[0049] 芳基是苯基、聯苯基(biphenyl)或糞基；芳基可W任選地被1、2或3個獨立地選自 W下各項的取代基取代：烷基、烷氧基、亞甲一氧基（methylenedioxy)、亞乙一氧基 (ethylenedioxy)、OH、面素、CN、嗎嘟基、贓晚基、雜芳基、-(C出）0-3-0-雜芳基、芳基b、-0-芳 基b、-(C 此）1-3-芳基b、-(C 此）1-3-雜芳基、-C00R10、-C0NR10Rll、-(C此）l-3-NR14R15、CF3和- NR10R11；
[0050] 芳基b是苯基、聯苯基或糞基，其可W任選地被1、2或3個獨立地選自W下各項的取 代基取代：烷基、烷氧基、0H、面素、CN、嗎嘟基、贓晚基、-C00R10、-C0NR10R11、CF3和 NR10R11；
[0051] 雜芳基是5、6、9或10元單環或二環芳族環，所述單環或二環芳族環在可能的情況 下含有1、2或3個獨立地選自N、NR8、S和0的環成員；雜芳基可W任選地被1、2或3個獨立地選 自W下各項的取代基取代:烷基、烷氧基、0H、面素、CN、芳基、嗎嘟基、贓晚基、-(C此)1-3-芳 基、雜芳基 b、-C00R10、-C0NR10Rll、C的和-NR10Rll;
[0052] 雜芳基b是5、6、9或10元單環或二環芳族環(aromatic ring)，所述單環或二環芳 族環在可能的情況下含有1、2或3個獨立地選自N、NR8、S和0的環成員；其中雜芳基b可W任 選地被1、2或3個獨立地選自W下各項的取代基取代:烷基、烷氧基、0H、面素、CN、嗎嘟基、贓 晚基、芳基、-(C 出)1-3-芳基、-C00R10、-C0NR10R11、CF3和NR10R11;
[0053] R10和R11獨立地選自Η和烷基，或者R10和R11與它們所連接的氮一起形成4、5、6或 7元雜環，所述雜環可W是飽和的或者是具有1或2個雙鍵的不飽和的，并且其可W任選地被 選自W下各項的取代基一或二取代:氧代、烷基、烷氧基、C00R8、0Η、F和C的；
[0054] R14和R15獨立地選自烷基、芳基b和雜芳基b;或者R14和R15與它們所連接的氮一起 形成4、5、6或7元雜環，所述雜環可W是飽和的或者是具有1或2個雙鍵的不飽和的，并且任 選地可W被氧代(氧代基，0X0 )取代；
[0055] 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括對映異構體、非對映異構體及其外消 旋及非外消旋(scalemic)混合物）、藥用鹽和溶劑化物。
[0056] 在另一方面，本發明提供如本文所定義的式(I)化合物的前藥，或其藥用鹽。
[0057] 在另一方面，本發明提供如本文所定義的式（I)化合物的N-氧化物，或其前藥或藥 用鹽。
[0058] 應理解，本發明的某些化合物可溶劑化例如水化的形式W及非溶劑化的形式 存在。應理解，本發明涵蓋所有運樣的溶劑化的形式。
[0059] 在一個方面，本發明提供式la的化合物：
[0060]
[0061 ] 其中
[0062] 蝸
[0063]
[0064] 或者B是稠合的6,5-或6,6-雜芳族二環，所述雜芳族二環含有N和任選的一個或兩 個獨立地選自N、0和S的另外的雜原子，所述雜芳族二環任選地被選自W下各項的取代基 一、二或Ξ取代:烷基、烷氧基、0H、面素、CN、C00R8、C0NR8R9、C的和NR8R9;
[0065] η是0、1 或2;
[0066] W、X、Y和Ζ獨立地選自C(R16)-C、C(R16)=C、C、N、0和S，使得含有W、X、Y和Z的環是 六元芳族雜環；
[0067] 其中，
[0068] R5、R6和R7獨立地是不存在的，或獨立地選自H、烷基、面素、0H、芳基、雜芳基和 C的;并且
[0069] R16獨立地選自H、烷基、烷氧基、面素、0H、芳基、雜芳基和CF3;
[0070] A選自芳基、雜芳基和非芳族五或六元環，所述非芳族五或六元環含有N或NR10并 且任選地含有一個或兩個選自N、0和S的另外的雜原子，其中所述環任選地稠合至苯基； [007。 L是選自W下各項的接頭：共價鍵、-(畑2)1-1日-、-0-(畑2)2-1日-、-(畑2)1-1日-0- (C出）1-10-、- (CH2) 1-10-NH- (CH2) 1-10-、-C0NH- (CH2) 1-10-、-C0-和-S02-;
[0072] U和V獨立地選自C和N，使得含有U和V的芳族環是苯基、化晚或化嗦；
[0073] 當U是N時，R1不存在；
[0074] 當V是N時，R2不存在；
[0075] 或者，當存在時，R1和R2獨立地選自H、烷基、烷氧基、CN、面素和CF3;
[0076] R3選自H、烷基、烷氧基、CN、面素和CF3;
[0077] P 是 Η并且 Q 是-C(R18)(R19)NH2,或 P 是-C(R18)(R19)N 出并且 Q 是 H;
[0078] R8和R9獨立地選自Η和烷基；
[0079 ] R12和R13獨立地選自Η和烷基，或者可W -起形成環烷基環；
[0080] R18和R19獨立地選自Η和烷基，或者可W-起形成環烷基環或環酸；
[OOW] 烷基是具有多至10個碳原子(Ci-Cio)的直鏈飽和控或3至10個碳原子(C3-C10)的支 鏈飽和控;烷基可W任選地被1個或2個獨立地選自W下各項的取代基取代：（C1-C6)烷氧基、 0H、CN、CF3、C00R10、C0NR10R11、氣和NR10R11;
[0082] 環烷基是3至7個碳原子的單環飽和控；
[0083] 環酸是4至7個碳原子的單環飽和控，其中環碳中的一個被氧原子替代；
[0084] 烷氧基是1至6個碳原子(C1-C6)的直鏈0-連接的控或3至6個碳原子(C3-C6)的支鏈 ο-連接的控；烷氧基可W任選地被1個或2個獨立地選自w下各項的取代基取代：OH、CN、 C的、0)0尺10、0)服10尺11、氣和服10尺11;
[0085] 芳基是苯基、聯苯基或糞基;芳基可W任選地被1、2或3個獨立地選自W下各項的 取代基取代:烷基、烷氧基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、0H、面素、CN、嗎嘟基、贓晚基、雜 芳基、-(C出）0-3-0-雜芳基、芳基b