專利名稱：聯三唑化合物及制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于有機化學和生物化學領域，具體屬于一種聯三唑化合物，同時還屬于該化合物的制備方法，同時還涉及該化合物在抗植物病毒藥中的用途。
背景技術：
植物病毒病有“植物癌癥”之稱，在植物病害中所占的比例僅次于真菌病害，給農業生產造成嚴重威脅。據估計全世界每年僅由煙草花葉病毒(Tobacco mosaic virus，TMV)造成的損失就達一億美元以上。由于病毒在植物細胞中專性寄生，其復制所需的物質、能量和場所完全依賴寄主，且植物沒有完整的免疫代謝系統，使得植物病毒病的防治尤為困難。為了有效地防治植物病毒病，人們嘗試過許多有益的方案，如利用農業措施(輪作、倒茬、選用抗性品種及種子脫毒處理等)預防病毒病害的發生，或利用病毒間的交叉保護選用弱毒株系和衛星RNA等生物制劑來干擾病毒的浸染和增殖等。然而，這些措施無論是單獨應用還是綜合應用都不能有效地克服病毒病造成的危害。
利用抗病毒藥劑是人們防治植物病毒病的另一種方式，為了開發出理想的抗植物病毒藥劑，化學科學工作者也進行了許多的定向合成和篩選嘗試，并開發出了兩大類抗病毒試劑一是天然物質如微生物、菌類和植物提取物(向固西等，一種新的農用抗生素----寧南霉素，微生物學報，1995，35，368-374；胡厚芝等，寧南霉素防治煙草花葉病的研究，應用與環境生物學報，1998，4，390-395；An等，Alkaloids from Cynanchum komarovii with inhibitoryactivity against the tobacco mosaic virus.Phytochemistry，2001，58，1267-1269；姚宇澄等，牛心樸子草植物農藥的化學成分與生物活性研究，有機化學，2001，21，1024-1028.)，二是合成的化學物質。前者主要是保護植物不受病毒侵染，有些也能鈍化病毒，它們抗病毒譜較窄。而合成藥劑對病毒病兼具防治作用，能鈍化病毒，也能抑制和干擾病毒的增殖，它們的抗病毒譜雖然較寬但也畢竟有限。迄今為止，我們還沒有開發出像殺蟲劑和除草劑以及殺菌劑等類似的高效或超高效而環境友好的藥劑。
近年來在農藥先導物的發現和優化的過程中，人們對三唑衍生物作為抗病毒試劑的研究也比較多。三唑化合物作為抗病毒藥劑最典型的代表就是病毒唑(Ribavirin)。病毒唑是第一個被發現對眾多DNA和RNA病毒有廣譜抗病毒效果的三唑化合物(Sidwell等，Broad-Spectrum Antiviral Activity of Virazole1-β-D-Ribofuranosyl-1，2，4-triazole-3-carboxamide.Science，1972，177，705.)。自其30多年前被發現以來，病毒唑已成為治療多種病毒感染的有效試劑之一，它也是目前公認的較好的抗植物病毒(包括動物)的藥劑之一，所以人們認為可以將病毒唑作為一個有效的結構模型去開發出更多安全高效并且有廣譜抗病毒效果的藥物先導。人們通過對病毒唑進行修飾，得到了一系列的衍生物。CN 1420723\CN 85108679和CN1063183報道的三唑衍生物就是病毒唑的類似物，這類化合物通常具有較好的抗病毒和抗腫瘤效果。國外最近的一些專利中也有相關報道，如WO 2004037809、WO 02088108、AU 2003256003就報道了一些用于治療細胞疾病和具有抗癌效果的三唑化合物。
以上報道的化合物通常只含有一個三唑單元。而在化合物中引入兩個三唑單元的報道則相對較少。CN 1195288報道了一種治療哺乳動物癌癥或腫瘤的藥物組合物，其中包含2-(2，4-二氟苯基)-1，3-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇及其衍生物。可以將某種化療劑和增效劑一樣與2-(2，4-二氟苯基)-1，3-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇及其衍生物合用。2-(2，4-二氟苯基)-1，3-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇及其衍生物還可以用于治療動物病毒感染，或者單獨使用，或者與其它抗病毒藥物和增效劑合用。其具體結構如下 另外EP 113509-A和US 4466974也報道了有類似結構的雙三唑化合物，這些化合物可用于治療由真菌引起的局部或系統感染，是一類有效的抗真菌化合物。
但以上專利報道的三唑化合物均未涉及由兩個三唑環直接相連的結構單元，也沒有將其應用于抗植物病毒的研究。最近，本實驗室利用點擊化學(Click Chemistry)(H.C.Kolb等，Click ChemistryDiverse Chemical Function from a Few Good Reactions.Angew.Chem.Int.Ed.，2001，40，2004-2021.)中應用最廣泛的Huisgen環加成反應來合成了一系列的新型聯三唑化合物，這類化合物的主要結構單元是由兩個三唑環直接相連構成的。由于煙草花葉病毒是農業植物病毒研究的一種重要模式，所以我們利用煙草花葉病毒對合成的化合物進行了初步的篩選，試驗結果表明部分該類化合物對煙草花葉病毒有較好的防治作用。這部分工作我們已經申請專利(專利申請號200510018608.8)。最近，在此工作的基礎上，我們又對已有的化合物進行了結構拓展和優化，從而得到了一系列新的聯三唑化合物。這些化合物也對煙草花葉病毒有較好的防治作用。尤其是化合物1c，在同樣條件下抑制煙草花葉病毒的效果要遠優于商品化的抗植物病毒試劑—病毒唑，它在初步篩選中表現出的優秀的對煙草花葉病毒的防治作用，為我們開發新一類的抗植物病毒藥劑提供了先導。本發明提供的化合物，合成方法簡單、價廉、環境友好，具有廣闊的應用前景。
發明內容
本發明的目的在于提供一種聯三唑化合物，該化合物為抗病毒藥物的先導物，成本低廉，能有效地抑制煙草花葉病毒的活性。
本發明的另一個目的在于提供了一種制備聯三唑化合物的方法。該合成方法簡單，對環境無污染。
本發明還涉及聯三唑化合物作為煙草花葉病毒抑制劑中的應用。
為了實現上述任務，本發明所要解決的問題是提供一類聯三唑化合物及其制備方法和用途，所得聯三唑化合物不僅制備較簡單、價廉，而且可抑制植物花葉病毒的活性，可用于受花葉病毒侵襲植物的治療劑。
本發明提供的技術方案是聯三唑化合物，其通式為 其中R為乙酯基，環戊醇基，苯基，對甲基苯基，對氟苯基，乙羥基，環己烯基或對戊基苯基；R’為氨基或甲氧基。
化合物的通式中R可分為R1、R2，R’或為OCH3，NH2。
該聯三唑化合物的通式可為下述二種方式 其中1系列的化合物中，R1為乙酯基(1a)、環戊醇基(1b)、苯基(1c)、對甲基苯基(1d)和對氟苯基(1e)。2系列的化合物中，R2為乙羥基(2a)、環戊醇基(2b)、環己烯基(2c)、對甲基苯基(2d)和對戊基苯基(2e)。
上述化合物的制備方法是將5-疊氮基-1，2，4三唑-3-酰甲酯與丙炔酸乙酯，環戊醇炔，苯乙炔、對甲基苯乙炔或對氟苯乙炔的混合物溶解在四氫呋喃或體積比為1/2-1/4的四氫呋喃和水的混合溶劑中，其中5-疊氮基-1，2，4三唑-3-酰甲酯與炔的用量的摩爾比為1∶1.2，5-疊氮基-1，2，4三唑-3-酰甲酯在反應液中的濃度為0.03mo1/L。再通過Cu(I)催化的Huisgen反應在40-100℃下反應得到所需的1系列的第一類聯三唑化合物；其次是將所得到的R′的為甲氧基的化合物溶解在氨的甲醇溶液中，還可以然后將將所得到的1系列的化合物溶解在氨的甲醇溶液中，在35-50℃條件下反應即可得到R’為氨基或為氧基的化合物，還可以得到2系列的化合物。
本發明制得的聯三唑化合物不僅制備簡單、價廉，而且可直接抑制煙草花葉病毒的活性，從而可以作為煙草花葉病毒的抑制劑，并作為抗病毒藥物的先導物。
圖1為一種聯三唑化合物抗煙草花葉病毒的效果圖。
具體實施例方式
將5-疊氮基-1，2，4三唑-3-酰甲酯與各類炔溶解在四氫呋喃與水的混合溶劑中后，在Cu(I)催化下進行反應得到所需的1系列聯三唑化合物。將1系列的聯三唑化合物溶解在氨的甲醇中進行氨解后可以得到2系列的化合物。
實施例1將5-疊氮基-1，2，4三唑-3-酰甲酯(50mg，0.297mmol)置于兩口瓶中，在油泵上抽真空處理20分鐘后加入10mL混合溶劑(THF/H2O＝1/4)，得到無色透明的溶液。再在Ar氣保護下加入丙炔酸乙酯(29.2mg，0.36mmol)。另將五水硫酸銅(11.8mg，0.047mmol)和抗壞血酸鈉鹽(29.5mg，0.148mmol)分別溶于200μL水中后，再注入上述反應體系。反應在80℃反應1小時后，停止反應，此時反應體系是黃色渾濁液，減壓蒸除溶劑后，得到黃色固體。通過柱色譜層析分離產品(CH2Cl2/MeOH＝30/1)，得到的產物(1a)經真空干燥后為白色固體67.5mg，產率85.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，4.34(q，2H，J＝7.0Hz)，3.95(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7.0Hz).13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ160.1 157.1，154.5，147.8，140.5，126.7，61.9，53.8，14.2；MS(ESI)m/z 265.0(M-H).
實施例2將5-疊氮基-1，2，4三唑-3-酰甲酯(50mg，0.297mmol)置于兩口瓶中，在油泵上抽真空處理20分鐘后加入混合溶劑10mL(THF/H2O＝1/2)，原料溶解得到無色透明的溶液。再在Ar氣保護下加入環戊醇炔(39.6mg，0.36mmoi)。另將五水硫酸銅(11.8mg，0.047mmol)和抗壞血酸鈉鹽(29.5mg，0.148mmol)分別溶于200μL水中后，再注入上述反應體系。反應在80℃反應2小時后，停止反應，此時反應體系是棕黃色渾濁液，直接減壓蒸除溶劑后，得到棕黃色固體。通過柱色譜層析分離產品(CH2Cl2/MeOH＝30/1)，得到的產物(1b)經真空干燥后為白色固體64.1mg，產率77.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，5.07(br s，1H)，3.93(s，3H)，1.89-1.96(m，2H)，1.66-1.77(m，3H)，1.42-1.50(m，3H)，1.21-1.30(m，2H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ157.9，157.2，121.0，68.6，53.7，38.2，25.8，22.3；MS(ESI)m/z 291.1(M-H).
實施例3將5-疊氮基-1，2，4三唑-3-酰甲酯(50mg，0.297mmol)置于兩口瓶中，在油泵上抽真空處理20分鐘后加入四氫呋喃10mL，原料溶解得到無色透明的溶液。再在Ar氣保護下加入苯乙炔(36.7mg，0.36mmol)。另將五水硫酸銅(11.8mg，0.047mmol)和抗壞血酸鈉鹽(29.5mg，0.148mmol)分別溶于200μL水中后，再注入上述反應體系。反應在90℃反應3小時后，停止反應，此時反應體系是淡黃色渾濁液，直接減壓蒸除溶劑后，得到黃色固體。通過柱色譜層析分離產品(CH2Cl2/MeOH＝30/1)，得到的產物(1c)經真空干燥后為白色固體68.3mg，產率85％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.00(d，2H，J＝7.8Hz)，7.47(t，2H，J1＝7.2Hz，J2＝7.8Hz)，7.37(t，1H，J1＝J2＝7.5Hz)，3.95(s，3H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ157.7，148.2，147.7，130.3，129.7，129.2，126.3，121.2，53.7；MS(FAB)m/z 270(M).
實施例4將5-疊氮基-1，2，4三唑-3-酰甲酯(50mg，0.297mmol)置于兩口瓶中，在油泵上抽真空處理20分鐘后加入混合溶劑10mL(THF/H2O＝1/4)，原料溶解得到無色透明的溶液。再在Ar氣保護下加入對甲基苯乙炔(41.8mg，0.36mmol)。另將五水硫酸銅(11.8mg，0.047mmol)和抗壞血酸鈉鹽(29.5mg，0.148mmol)分別溶于200μL水中后，再注入上述反應體系。反應在80℃反應5小時后，停止反應，此時反應體系是黃色渾濁液，直接減壓蒸除溶劑后，得到黃色固體。通過柱色譜層析分離產品(CH2C12/MeOH＝30/1)，得到的產物(1d)經真空干燥后為白色固體71.6mg，產率84.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，7.89(d，2H，J＝8.1Hz)，7.28(d，2H，J＝8.1Hz)，3.95(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ156.8，146.5，137.5，129.0，126.3，125.1，119.5，52.6，20.4；MS(FAB)m/z 285.0(M+H).
實施例5將5-疊氮基-1，2，4三唑-3-酰甲酯(50mg，0.297mmol)置于兩口瓶中，在油泵上抽真空處理20分鐘后加入混合溶劑10mL(THF/H2O＝1/2)，原料溶解得到無色透明的溶液。再在Ar氣保護下加入對氟苯乙炔(43.2mg，0.36mmol)。另將五水硫酸銅(11.8mg，0.047mmol)和抗壞血酸鈉鹽(29.5mg，0.148mmol)分別溶于200μL水中后，再注入上述反應體系。反應在80℃反應4小時后，停止反應，此時反應體系是淡黃色渾濁液，直接減壓蒸除溶劑后，得到黃色固體。通過柱色譜層析分離產品(CH2Cl2/MeOH＝30/1)，得到的產物(1e)經真空干燥后為白色固體73.6mg，產率70％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.04(dd，2H，4JHF＝5.4Hz，3JHH＝8.7Hz)，7.31(dd，2H，3JHF＝8.7Hz，3JHH＝8.7Hz)，3.94(s，3H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ162.8(1JCF＝245.2Hz)，157.7，146.8，128.3(3JCF＝8.3Hz)，126.8，121.1，116.6(2JCF＝20.4Hz)，53.7；MS(FAB)m/z 289.0(M+H).
實施例6將由5-疊氮基-1，2，4三唑-3-酰甲酯與乙酸丙炔醇酯合成的聯三唑化合物(80mg，0.30mmol)溶解于15mL飽和氨的甲醇溶液中，Ar氣保護下攪拌反應。反應在40℃下進行48小時后，停止反應，此時反應體系是無色透明液體，直接減壓蒸除溶劑后，得到白色固體。通過柱色譜層析分離產品(CH2Cl2/MeOH＝5/1)，得到的產物(2a)經真空干燥后為白色固體44.9mg，產率71.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，8.11(s，br，1H)，7.80(s，br，1H)，5.28(s，br.1H)，4.59(s，2H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ159.6，155.3，152.6，149.1，122.6，55.4；MS(ESI)m/z 208.0(M-H)實施例7將1b(80mg，0.28mmol)溶解于15mL飽和氨的甲醇溶液中，Ar氣保護下攪拌反應。反應在35℃下進行48小時后，停止反應，此時反應體系是無色透明液體，直接減壓蒸除溶劑后，得到白色固體。通過柱色譜層析分離產品(CH2Cl2/MeOH＝5/1)，得到的產物(2b)經真空干燥后為白色固體61.3mg，產率81％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，br，1H)，8.33(s，1H)，8.06(s，br，1H)，5.21(s，br，1H)，1.98-2.03(m，3H)，1.82-1.91(m，3H)，1.72-1.73(m，2H)；MS(ESI)m/z 262.0(M-H).
實施例8將由5-疊氮基-1，2，4三唑-3-酰甲酯與環己烯炔合成的聯三唑化合物(80mg，0.29mmol)溶解于15mL飽和氨的甲醇溶液中，Ar氣保護下攪拌反應。反應在35℃下進行36小時后，停止反應，此時反應體系是無色透明液體，直接減壓蒸除溶劑后，得到白色固體。通過柱色譜層析分離產品(CH2Cl2/MeOH＝6/1)，得到的產物(2c)經真空干燥后為白色固體67.9mg，產率89.8％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，8.35(s，br，1H)，8.04(s，br，1H)，6.58(s，br，1H)，2.36-2.37(m，2H)，2.16-2.17(m，2H)，1.69-1.72(m，2H)，1.59-1.63(m，2H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ157.8，154.3，150.8，148.3，126.5，125.1，118.7，25.6，24.6，21.9，21.7；MS(ESI)m/z 258.2(M-H).
實施例9將1d(80mg，0.28mmol)溶解于15mL飽和氨的甲醇溶液中，Ar氣保護下攪拌反應。反應在35℃下進行48小時后，停止反應，此時反應體系是無色透明液體，直接減壓蒸除溶劑后，得到白色固體。通過柱色譜層析分離產品(CH2Cl2/MeOH＝6/1)，得到的產物(2d)經真空干燥后為白色固體58.3mg，產率77％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.21(s，br，1H)，7.85(d，3H，J＝8.1Hz)，7.27(d，2H，J＝8.1Hz)，2.32(s，3H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ160.6，155.5，153.7，147.2，138.4，130.2，127.9，126.1，120.7，21.6；MS(ESI)m/z 268.1(M-H).
實施例10將由5-疊氮基-1，2，4三唑-3-酰甲酯與對戊基苯乙炔合成的聯三唑化合物(80mg，0.23mmol)溶解于15mL飽和氨的甲醇溶液中，Ar氣保護下攪拌反應。反應在35℃下進行40小時后，停止反應，此時反應體系是無色透明液體，直接減壓蒸除溶劑后，得到白色固體。通過柱色譜層析分離產品(CH2Cl2/MeOH＝6/1)，得到的產物(2e)經真空干燥后為白色固體68.8mg，產率90％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.26(s，br，1H)，7.97(s，br，1H)，7.88(d，2H，J＝8.1Hz)，7.29(d，2H，J＝7.8Hz)，2.60(t，2H，J＝7.5Hz)，1.57-1.62(m，2H)，1.27-1.30(m，4H)，0.86(t，3H，J1＝6.6Hz，J2＝6.3Hz).13C NMR(150MHz，DMSO-d6)158.9，155.1，147.5，143.4，129.6，127.9，126.2，120.8，35.5，31.5，31.2，29.4，22.6，14.6；MS(ESI)m/z 324.1(MH).
實施例11化合物抗TMV活性的測定(半葉枯斑法)在5～6葉齡的珊西煙草植株上，選取適用于測試的葉片(葉形正常，無病無蟲)，先將葉片均勻撒上細金鋼砂，用毛筆將備用的毒源(3.0×10-3)均勻抹在撒有金鋼砂的葉片上，待所有中選的葉片接毒結束后，立即用盛有帶有本發明化合物的藥液的培養皿中處理20分鐘，取出，瀝去葉片上水珠和藥液，將兩個半葉復原排放在鋪有衛生紙保溫的搪瓷盤內加蓋玻璃，控制溫度23±2℃，放在溫室自然光照即可，2～3天即可顯現枯斑。每個處理都有其相應的半葉作為對照，另外還設置一組商品病毒A的處理作為對比。
X%=CK-TCK×100]]>X相對效果(％)；CK浸泡于清水中半片接毒葉的枯斑數(個)；T浸于藥液中半片葉的枯斑數(個)實施例12化合物抗TMV活性的測定(活體誘導法)新化合物誘導煙草活體抗煙草花葉病毒活性的篩選方法參照范志金等(2005)的方法進行，將苗齡一致的普通煙苗，3盆為一組，藥劑處理方式包括噴施本發明化合物的溶液2到3次，每次10mL，或灌根處理煙苗2到3次，每次20mL，一定時間后在煙葉上摩擦接種TMV，培養3d后，檢查發病情況，綜合病斑數目按下式計算出本發明化合物對TMV的誘導抗病毒效果，每一處理設3次重復，對照分空白對照和標準藥劑處理對照2種；測試化合物的誘導效果分為5級A、B、C、D和E，具體數據為A級誘導效果＞90％，為優；B級誘導效果90～70％，為良；C級誘導效果70～50％，為較好；D級誘導效果50～3(0％，為差；E級誘導效果＜30％視為無誘導效果。
R=CK-ICK×100]]>其中，R為藥劑或本發明化合物對煙草抗TMV的誘導(或活體)效果，單位％CK為清水對照葉片的平均枯斑數，單位個I為經藥劑或本發明化合物處理(或誘導處理)后葉片的平均枯斑數，單位個將上述本發明所得的聯三唑化合物根據篩選的常規實驗進行了500μg/mL的篩選，實驗結果(見下表)表明，本發明所得的聯三唑化合物對煙草花葉病毒有一定的抑制效果，特別是化合物1c，其抑制率在60％左右(見附圖)，是一個很有潛力的煙草花葉病毒抑制劑。標準的植物誘導抗病激活劑苯并噻二唑本身不具有抗TMV的活性，但它能夠誘導煙草產生對TMV持久而滯后的抗性，與之相比，化合物1c卻不具有明顯的誘導活性。
權利要求
1.聯三唑化合物，其通式為 其中R為乙酯基、環戊醇基，苯基、對甲基苯基，對氟苯基，乙羥基，環己烯基或對戊基苯基；R’為氨基或甲氧基。
2.權利要求1所述的一種聯三唑化合物的制備方法，它包括下列步驟首先將5-疊氮基1，2，4三唑-3-酰甲酯與丙炔酸乙酯、環戊醇塊、苯乙炔、對甲基苯乙炔或對氟苯乙炔的混合物溶解在四氫呋喃或四氫呋喃和水的混合溶劑中，通過Cu(I)催化的Huisgen反應，在40-100℃下反應得到所需的聯三唑化合物；其次是將所得到R’的為甲氧基的化合物溶解在氨的甲醇溶液中，再在35-50℃的條件下反應得到R’為氨基的化合物。
3.根據權利要求2所述的一種聯三唑化合物的制備方法，其特征是5-疊氮基-1，2，4三唑3酰甲酯與炔的用量摩爾比為1∶1.2。
4.根據權利要求2所述的一種聯三唑化合物的制備方法，其特征是5-疊氮基-1，2，4三唑3酰甲酯在反應液中的濃度為0.03mol/L。
5.根據權利要求1所述的一種聯三唑化合物的制備方法，其特征是四氫呋喃和水的混合溶劑的用量體積比為1/2-1/4。
6.權利要求1所述的聯三唑化合物在煙草花葉病毒抑制劑中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種聯三唑化合物及其制備方法和用途。其通式為右式，首先，將5－疊氮基－1，2，4三唑－3－酰甲酯與各類炔烴化合物溶解在四氫呋喃或四氫呋喃和水的混合溶劑中，再通過Cu(I)催化的Huisgen反應得到R′為甲氧基的聯三唑化合物；其次是將所得到的R′為甲氧基的化合物溶解在氨的甲醇溶液中，反應得到R′為氨基的化合物，化合物可作為受煙草花葉病毒侵襲的植物的治療劑，為進一步開發出高效的抗植物病毒農藥提供先導物。
文檔編號A01P1/00GK1803780SQ20061001817
公開日2006年7月19日 申請日期2006年1月17日 優先權日2006年1月17日
發明者曲凡歧, 范志金, 夏熠, 李蔚, 王永強, 彭玲 申請人:武漢大學