專利名稱：具有提高的生物利用度的t3和t4的前藥的制作方法
相關申請的交叉參考
根據35U.S.C 119(e)，本申請要求于2005年9月8日提交的美國臨時申請60/714,859和于2006年3月29日提交的美國臨時申請60/786,695的權益；根據35U.S.C 120，本申請要求于2002年5月2日提交的美國申請10/136,433和于2006年9月8日提交的、標題與上文相同的、申請號未知的美國申請的權益，這些申請各自整體引入本文作為參考。
發明領域 本發明涉及包含與T3和T4連接的化學部分的藥物化合物、組合物及其使用方法。這些發明提供了多種有益的作用，包括提供快速或緩慢釋放以及減少與施用碘甲腺原氨酸(iodothyronine)化合物和組合物有關的副作用。本發明還涉及保護和施用T3和/或T4的方法以及治療甲狀腺疾病的方法。本發明還涉及提高在體內可利用的T3和/或T4的量并且同時避免釋放毒性水平的T3和T4的前藥。此外，本發明還涉及T3前藥、T4前藥及其多種組合的組合物，所述組合例如有T3前藥與T4、T3前藥與T3、T3前藥與T4前藥和T4和T4前藥與T3、T4前藥與T4。
背景技術：
甲狀腺激素甲狀腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)是由甲狀腺產生的基于酪氨酸的激素，它們在代謝內穩態中起著關鍵作用并且影響幾乎每個器官系統的功能。甲狀腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)對身體起作用以增加基礎代謝率、影響蛋白質合成和增加身體對兒茶酚胺類(例如腎上腺素)的敏感性。在合成中重要的組分是碘。
在健康個體中，甲狀腺激素的血清濃度由包括甲狀腺、垂體腺、下丘腦和外周組織如肝的經典負反饋系統所控制。甲狀腺疾病不僅可以由甲狀腺自身的缺陷所引起，而且還可以由垂體或下丘腦的異常所引起。響應于由垂體產生的促甲狀腺激素(TSH；還稱為促甲狀腺素)，甲狀腺通常每天釋放估計70至90mg的T4和15至30mg的T3到血流中。雖然健康的甲狀腺分泌T3，但是循環中的大部分T3被認為是由T4通過外周組織、特別是肝脫碘產生的。響應于由低水平的甲狀腺激素所引起的代謝變化，TSH通過垂體的合成和釋放受甲狀腺釋放激素(TRH，一種由下丘腦產生的三肽)的刺激。
甲狀腺疾病是常見的，其包括甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退。甲狀腺功能減退通常以TSH水平升高為特征，但其臨床表現變化廣泛。此外，盡管一些患者表現出明顯的臨床癥狀，但是其它患者需要使用生化試驗來測定甲狀腺功能的狀態。因此，通常經診斷才可認為是甲狀腺功能減退。近年來，已經識別了具有細微表現的多種甲狀腺功能減退綜合征。亞臨床甲狀腺功能減退指以T4和T3水平正常而TSH升高為特征的病癥。“甲狀腺功能正常的病態綜合征”和“低T3綜合征”指其中存在低血清水平的T3但觀察到正常的TSH和T4水平的病癥。這些病癥已經與多種非甲狀腺疾病、包括充血性心力衰竭、臨床抑郁癥、心境障礙相關。
甲狀腺功能減退是最常見的甲狀腺疾病，其表現為甲狀腺不能產生足夠的甲狀腺激素、主要是三碘甲腺原氨酸(還稱為T3)。與甲狀腺功能減退相關的癥狀包括寒冷耐受不良、倦怠、疲勞、慢性便秘以及多種毛發和皮膚變化。雖然這些病癥都不是威脅生命的，但是如果不治療的話疾病可以導致粘液性水腫、昏迷或死亡。成人中明顯的和亞臨床的甲狀腺功能減退的患病率范圍為1至10％。
T3通過結合核甲狀腺激素受體并調節特定基因的轉錄從而在代謝方面是有活性的。T4在調節轉錄方面的活性低得多，其通常被認為是激素原。一旦T4進入靶細胞，在外周組織中和在亞細胞水平上T4被脫碘酶轉化為T3，引起了T4的代謝作用。如以前提到的那樣，循環中的T3主要是T4在肝中向T3轉化的結果。
甲狀腺功能減退的早期癥狀包括衰弱、疲勞、寒冷耐受不良、便秘、體重增加(非有意的)、抑郁、關節或肌肉痛、指甲薄脆、毛發薄脆、蒼白。甲狀腺功能減退的晚期癥狀包括言語緩慢、皮膚干燥易剝落、皮膚增厚、面、手和足浮腫、味覺和嗅覺降低、眉毛變稀、聲嘶、月經期異常。
甲狀腺功能減退的另外的癥狀可以包括全身腫脹、肌肉痙攣(抽筋)、肌肉痛、肌肉萎縮、運動共濟失調、缺少月經(閉經，月經缺乏)、關節僵直、毛發干燥、毛發脫落、面腫、嗜睡、食欲減退、踝、足和腿腫脹、身材矮小、縫分離以及牙齒生成延緩或牙齒缺失。
甲狀腺功能減退通常通過身體檢查來診斷，身體檢查顯示可以注意到在反射試驗過程中肌肉松弛延緩；皮膚蒼白發黃；眉毛外緣缺失；毛發薄脆；面部特征粗糙；指甲脆；四肢堅硬腫脹；以及智力緩慢。生命體征可以顯示心率緩慢、低血壓和低體溫。胸部X線可以顯示心臟擴大。
測定甲狀腺功能的實驗室試驗包括T4試驗(低)、血清TSH(在原發性甲狀腺功能減退中高，在繼發性甲狀腺功能減退中低或低-正常)。另外的實驗室異常可以包括測定甲狀腺功能膽固醇水平升高、肝酶增加、血清催乳素增加、低血清鈉和/或全血細胞計數(CBC)顯示貧血。
甲狀腺功能減退治療的總體目標是替代不足的甲狀腺激素。左甲狀腺素是最常使用的藥物。可使用有效地減輕癥狀并使TSH正常的最低劑量。需要終生治療。甚至當癥狀減退時還必須繼續使用藥物。在確定藥物的劑量穩定后應當每年監測甲狀腺激素水平。通常需要終生使用藥物。
在甲狀腺功能減退病癥中使用活性激素T3作為替代療法起初已經獲得了有限的成功，因為血清中該激素的血清濃度偶而出現迅速升高或“尖峰”水平，其將證明對心功能狀態受損的患者而言是危險的。出于這一原因，用激素原T4進行的治療已經成為甲狀腺功能減退的治療選項，因為T4首先必須在體內轉化為T3才能具有活性，該轉化過程消除了使T3血清水平形成尖峰和任何嚴重后遺癥的可能性。但是，近來對T4的研究表明，患者將T4轉化為T3的能力的一般下降與衰老有關，并且當存在應激性疾病或并發癥時也已經觀察到了這種轉化能力的下降。此外，還可以存在特定器官或器官系統將T4向T3轉化的能力的不足。
考慮到與使用T3或T4作為甲狀腺激素替代物有關的、如本文所識別的那些問題，需要用于傳遞甲狀腺激素及其衍生物的有效率的、有效的、成本低且可容易采用的機制。此外，還需要治療甲狀腺功能減退病癥和控制T3體內吸收的組合物和方法。
此外，與施用合成的甲狀腺激素有關的常見問題是控制體內甲狀腺激素的量。碘塞羅寧(T3)可以每天以單劑量施用或施用數次，但是這兩種方法在施用該激素后均可以導致高水平的T3。高量的T3可以引起諸如心搏過快、失眠和焦慮的癥狀。T4的鈉鹽左甲狀腺素鈉的合成制劑(
等)可作為片劑獲得。T3的鈉鹽碘塞羅寧鈉可作為片劑(
)和可注射形式(
)獲得。左甲狀腺素鈉和碘塞羅寧鈉的4∶1混合物還作為復方甲狀腺素(liotrix)(
)以片劑形式上市。
并且，重要的是，甲狀腺激素的水平保持恒定以防止不良的副作用。調節體內T3和T4的百分比的一種方法是將氨基酸和肽與碘塞羅寧(T3)或甲狀腺素(T4)連接并由此控制體內所釋放的T3和/或T4的量。這種方法的出現是因為氨基酸或肽前藥向其活性形式的轉變受酰胺鍵裂解所限制，因此降低了釋放毒性水平的活性藥物的可能。
T3和/或T4的有效傳遞通常關鍵地取決于所用的傳遞系統。當考慮到患者的順應性和碘甲腺原氨酸的穩定性時，這些系統變得更為重要。如上文所提到的那樣，通過釋放被調節的制劑使T3“尖峰”變鈍將顯著提高該藥物的安全性。通常，提高碘甲腺原氨酸的穩定性、例如延長貯存期或在胃中的保存將確保劑量的重現性，并且可能甚至能減少所需的劑量數目，這能夠改善患者的順應性。
關于T3和T4化合物和組合物的另外的信息可以例如在于2002年5月2日提交的美國申請10/136,433中找到，該申請整體引入本文作為參考。類似地，討論T4和T3混合物對彼此所具有的作用的信息還在美國申請10/701,173中有討論，該申請引入本文作為參考。
仍然需要有效地傳遞三碘甲腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4)的組合物。也仍然需要保護和控制三碘甲腺原氨酸(T3)和/或甲狀腺素(T4)的傳遞和/或釋放的方法。
因此，仍然需要能夠使用新分子T3和T4組合物的藥物傳遞系統，其可以降低與碘甲腺原氨酸物質相關的技術風險、調控風險和財政風險，同時提高其重現性、生物利用度、可靠性和緩釋。
本發明的化合物可以以數種有用的形式來提供。因此，需要改善的方法來制備劑量過量的可能性被降低的和/或具有較低副作用的在藥用方面有效的碘甲腺原氨酸化合物、組合物及其使用方法。
附圖簡述 可以理解，以上的概述和以下的詳述對本發明均是示例性的，而非限制性的。
圖1說明了碘甲腺原氨酸化合物與肽的N-末端通過碘甲腺原氨酸的酸官能團連接的流程圖； 圖2說明了碘甲腺原氨酸與肽的C-末端通過碘甲腺原氨酸的胺官能團連接的流程圖； 圖3說明了T3氨基酸與肽結合物的合成； 圖4說明了口服施用T3鈉或G-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后的總T3-時間濃度曲線； 圖5說明了口服施用T3鈉或G-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后的總T3Δ-時間濃度曲線； 圖6說明了口服施用T3鈉或G-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后各動物的總T3-時間濃度曲線； 圖7說明了口服施用T3鈉或G-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后各動物的總T3Δ-時間濃度曲線； 圖8說明了口服施用T3鈉或G-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后的TSH-時間濃度曲線； 圖9說明了口服施用T3鈉或V-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后的總T3-時間濃度曲線；
圖10說明了口服施用T3鈉或V-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后的總T3Δ-時間濃度曲線；
圖11說明了口服施用T3鈉或I-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后的總T3-時間濃度曲線；
圖12說明了口服施用T3鈉或I-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后的總T3Δ-時間濃度曲線；
圖13說明了口服施用T3鈉或Y-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后的總T3-時間濃度曲線；
圖14說明了口服施用T3鈉或Y-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后的總T3Δ-時間濃度曲線；
圖15說明了口服施用T3鈉或A2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3鈉)后的總T3-時間濃度曲線；
圖16說明了口服施用T3鈉或A2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3鈉)后的總T3Δ-時間濃度曲線；
圖17說明了口服施用T3鈉或P2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3鈉)后的總T3-時間濃度曲線；
圖18說明了口服施用T3鈉或P2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3鈉)后的總T3Δ-時間濃度曲線；
圖19說明了口服施用T3鈉或F2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3鈉)后的總T3-時間濃度曲線； 圖20說明了口服施用T3鈉或F2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3鈉)后的總T3Δ-時間濃度曲線； 圖21說明了口服施用T3鈉、G-T3、V-T3、I-T3、Y-T3、A2-T3、P2-T3或F2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后的各自的總T3-時間濃度曲線； 圖22說明了口服施用T3鈉、G-T3、V-T3、I-T3、Y-T3、A2-T3、P2-T3或F2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后的各自的總T3Δ-時間濃度曲線； 圖23說明了口服施用T3鈉或V-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后的TSH-時間濃度曲線； 圖24說明了口服施用T3鈉或I-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后的TSH-時間濃度曲線； 圖25說明了口服施用T3鈉或Y-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后的TSH-時間濃度曲線； 圖26說明了口服施用T3鈉或A2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3鈉)后的TSH-時間濃度曲線； 圖27說明了口服施用T3鈉或P2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3鈉)后的TSH-時間濃度曲線； 圖28說明了口服施用T3鈉或F2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mgT3鈉)后的TSH-時間濃度曲線； 圖29說明了口服施用T3鈉、G-T3、V-T3、I-T3、Y-T3、A2-T3、P2-T3或F2-T3(12mg/kg T3含量；HED～120mg T3鈉)后的總TSH-時間濃度曲線。
發明詳述 本發明涉及通過共價修飾來改變碘甲腺原氨酸的藥物動力學和藥理學性質。化學部分與碘甲腺原氨酸的共價連接可以改變碘甲腺原氨酸的一種或多種以下性質吸收速率、吸收程度、代謝、分布和消除(ADME藥物動力學性質)。因此，可以設計改變一種或多種這些特性來提供快速或緩慢釋放。此外，改變一種或多種這些特性還可以降低與施用碘甲腺原氨酸相關的副作用。
本發明的一方面包括碘甲腺原氨酸結合物，當其以正常治療劑量施用時，碘甲腺原氨酸的生物利用度(時間對濃度曲線下面積；AUC)可提供藥物有效量的碘甲腺原氨酸。但是，當劑量增加時，相對于母體碘甲腺原氨酸而言，共價修飾的碘甲腺原氨酸的生物利用度開始下降，特別是對于口服劑型而言如此。在超藥理學劑量時，與母體碘甲腺原氨酸相比，碘甲腺原氨酸結合物的生物利用度顯著降低。在較高劑量時生物利用度的相對降低可降低或減少與碘甲腺原氨酸劑量相關的風險并有助于減少生物利用度的波動。
本發明提供了包含與化學部分共價結合的碘甲腺原氨酸的碘甲腺原氨酸前藥。還可以將碘甲腺原氨酸前藥描述成結合物，因為它們具有共價連接。還可以將它們描述成條件性生物可逆的衍生物(“CBD”)。
在一項實施方案中，與游離碘甲腺原氨酸相比，碘甲腺原氨酸前藥(具有本文所述的結構式之一的化合物)可以顯示出一種或多種下述的優點。碘甲腺原氨酸前藥可以阻止或減少副作用。優選碘甲腺原氨酸前藥提供了當以高于治療劑量的劑量施用時不增加以上碘甲腺原氨酸的毒性水平的血清釋放曲線。與游離碘甲腺原氨酸相比，碘甲腺原氨酸前藥可以顯示出碘甲腺原氨酸的吸收速率減小和/或清除速率增加。碘甲腺原氨酸前藥還可以顯示出穩態血清釋放曲線。優選碘甲腺原氨酸前藥提供了生物利用度但阻止了與現有控釋碘甲腺原氨酸產品有關的Cmax尖峰形成、血清濃度升高或釋放性質不平穩。優選前藥在到達體循環之前被消化道酶有效地代謝成單獨的氨基酸。
本發明提供了三碘甲腺原氨酸(T3)或甲狀腺素(T4)與載體肽的共價連接，還分別稱為肽碘甲腺原氨酸(通稱)、肽三碘甲腺原氨酸(T3)或肽甲狀腺素(T4)復合物。本發明以肽連接的方式將T3或T4共價連接到載體肽上，連接到載體肽的N-末端、C-末端或氨基酸側鏈。在更優選的實施方案中，所述連接不使用連接基。
載體肽本身還可以用作佐劑。在優選的實施方案中，T3或T4與載體肽或氨基酸的N-末端或C-末端共價連接，還稱為戴帽T3和T4復合物。在另一項優選的實施方案中，T3或T4直接與載體肽或氨基酸的氨基酸側鏈共價連接，還稱為側鏈T3或T4復合物。
碘甲腺原氨酸可以與一個或多個命名為X和Z的化學部分結合。化學部分可以是與未結合(游離)的碘甲腺原氨酸相比而言降低與化學部分結合的碘甲腺原氨酸的藥理學活性的任意部分。所連接的化學部分可以是天然存在的或者是合成的。在一項實施方案中，本發明提供了式I的碘甲腺原氨酸前藥 I-Xn-Zm(I) 其中I是碘甲腺原氨酸；X各自獨立地是化學部分；Z各自獨立地是用作佐劑并不同于至少一個X的化學部分；n是1至50、優選1至10的增量；并且m是0至50、優選0的增量。當m是0時，碘甲腺原氨酸前藥是式(II)化合物 I-Xn(II) 其中X各自獨立地是化學部分。
式(II)還可以被書寫以指明與碘甲腺原氨酸在物理上連接的化學部分 I-X1-(X)n-1(III) 其中I是碘甲腺原氨酸；X1是化學部分，優選單個氨基酸；X各自獨立地是與X1相同或不同的化學部分；并且n是1至50的增量。
本發明的化合物、組合物和方法提供了降低的劑量過量的可能性和/或改善碘甲腺原氨酸有關高毒性或次最佳釋放性質的特性。
如本文所用的術語碘甲腺原氨酸化合物指式IV化合物，
其中A是碘且B、C和D獨立地是氫或碘，這些化合物各自意欲被包括在內作為可用作建立本發明的前藥的初始化合物的可能化合物。特別而言，甲狀腺素或T4一般稱為3∶5，3′∶5′四碘甲腺原氨酸，而T3一般稱為3∶5，3′三碘甲腺原氨酸。在式IV中，NH-與氫連接并且式IV的CO-與羥基連接；即分別為NH2和COOH。
本發明的優選的前藥是甘氨酸-3，3′，5-三碘-L-甲腺原氨酸鹽酸鹽。其分子量為744.5。其結構描繪如下
另一種優選的前藥是甘氨酸-T4，其具有類似的結構但包括另外的I。
在甲狀腺功能正常的或正常狀態中，甲狀腺分泌T4和T3兩者到血流中；對最佳健康和安康而言，兩種激素以超過由僅T4外周脫碘所可能產生的那些水平的水平向靶組織的不斷可達到性是必需的。因此，本發明允許模擬正常甲狀腺的某些活性，即合成含有激素的載體肽。載體肽被蛋白水解后，激素可以以大約與由健康甲狀腺所分泌相同的T4∶T3比例被釋放到血流中。
連接位置取決于對共價連接所選擇的官能團。例如，碘甲腺原氨酸的羧酸與載體肽的N-末端連接，如
圖1中所示。或者，羧酸基團可以與適宜地被取代的氨基酸如賴氨酸的側鏈連接。T3或T4的胺官能團與載體肽的C-末端連接，如圖2中所示。在C-和N-末端兩種實例中，實質上形成新肽鍵的一個單體單元延長了載體肽鏈。如果T3或T4的胺和羧酸均用于與載體肽連接，則可制備肽連接的散在的T3或T4復合物。如果T3或T4的醇用于與載體肽連接，則側鏈、C-末端或N-末端是連接點以獲得穩定的復合物，雖然羰基或其等效物可能需要被插入到醇和肽官能團之間。
在本發明的另一項實施方案中，碘甲腺原氨酸-結合物，即T3-結合物或T4-結合物，與如下物質共價結合Ala、Arg、Asn、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Glu、Val、Ala-Ala、Arg-Arg、Asn-Asn、Gln-Gln、Gly-Gly、His-His、Ile-Ile、Leu-Leu、Lys-Lys、Met-Met、Glu-Glu、Phe-Phe、Pro-Pro、Ser-Ser、Thr-Thr、Trp-Trp、Tyr-Tyr、Val-Val、Ala-Ala-Ala、Arg-Arg-Arg、Asn-Asn-Asn、Gln-Gln-Gln、Gly-Gly-Gly、Glu-Glu-Glu、His-His-His、Ile-Ile-Ile、Leu-Leu-Leu、Lys-Lys-Lys、Met-Met-Met、Phe-Phe-Phe、Pro-Pro-Pro、Ser-Ser-Ser、Thr-Thr-Tlir、Trp-Trp-Trp、Tyr-Tyr-Tyr或Val-Val-Val。在另一項優選的實施方案中，化合物是Gly-T3、Gly-T4、Gly-T3、Ile-T3、Tyr-T3、Ala-Ala-T3、Val-T3、Pro-Pro-T3、Phe-Phe-T3、Glu-Glu-T3、Gly-T4、Ile-T4、Tyr-T4、Ala-Ala-T4、Val-T4、Pro-Pro-T4、Phe-Phe-T4、T4-Glu、T4-Glu-Glu、T4-Lys、Glu-T4、Glu-Glu-T4或Lys-T4。應當認識到，所述實施方案各自的定位可以是C-末端、N-末端或者側鏈(其中氨基酸提供了側鏈連接)。但是，應當理解，所結合的形式涉及共價結合并且鹽形式被包括在內。此外，這些化合物還可以是其鹽形式以易于貯存或在配制中使用。
本發明提供了將T3或T4傳遞到患者的方法，該患者是人或非人動物，所述的方法包括將本發明的組合物施用于患者。
本發明的肽碘甲腺原氨酸組合物具有優于單獨的T4和T3的優點，因為碘甲腺原氨酸前藥(結合物)組合物是天然存在的甲狀腺球蛋白的功能性替代物。本發明的方法、化合物和組合物提供了很多重要的優點和進步。本發明的組合物可以以合成方式來制備以降低與其它T3或T4治療、化合物和組合物相關的純度和效能問題。本發明的方法和組合物阻止和/或避免了過量劑量(例如“尖峰”)。通過確保劑量重現性和/或減少劑量的可利用性，本發明提供了提高患者順應性的另外的優點。本發明為T3和/或T4提供了定時釋放(time-release)性質。提供定時釋放性質也確保了劑量重現性和/或減少所需的劑量數目。
在優選的實施方案中，由本發明提供的定時釋放性質不依賴于在制備過程中其它常用的延遲釋放或定時釋放配制物、例如微囊化基質。這提供了另外的優點可靠的定量和批次間重現性。該實施方案提供了定時釋放性質的另外優點，而不增加對T3或T4的水溶性的依賴。因此，定時釋放性質不需要另外的配制，例如由pH控制的包腸溶衣的活性劑中所涉及的溶出過程。
由本發明的優選施方案提供的另一個優點是在分子量、分子大小、粒度或其組合的方面對T3或T4傳遞系統的控制。由該實施方案所提供的對這些物理特性的控制使得擴散速率和藥物動力學能夠被預測。
在本發明的優選實施方案中，一種或多種碘甲腺原氨酸前藥被協同地傳遞。在另一項實施方案中，本發明的組合物在貯存過程中和/或在通過胃過程中保護T3和T4。在更優選的實施方案中，本發明提供了保護碘甲腺原氨酸化合物、控制其傳遞或控制其釋放或者它們的組合的方法。
在優選的實施方案中，將T3-肽結合物、T4-肽結合物、其組合用于與非結合的碘甲腺原氨酸組合使用。這些組合可以施用于患有與甲狀腺相關的病癥的患者，包括將本文所述的化合物或組合物施用于需要其的患者。在優選的實施方案中，病癥是甲狀腺功能減退或抑郁癥。在另一項優選的實施方案中，與甲狀腺相關的病癥包括甲狀腺功能正常的甲狀腺腫、甲狀腺功能正常的病態綜合征、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、甲狀腺炎和甲狀腺癌。本發明可以用于治療、阻止或預防甲狀腺功能減退。
本發明以調節的方式提供了生物學上可利用的T3和/或T4的量，因此，可以阻止已知由施用過高劑量的碘塞羅寧(T3)和/或甲狀腺素(T4)所產生的副作用。游離T3或游離T4的量由裂解酰胺鍵并釋放活性藥物的機制來調節，由此使得由高劑量所產生的不良副作用的可能性最低。此外，還可以提高T3或T4的吸收。
本發明為T3和T4的施用提供了數種益處，例如但不限于延長貯存期和防止在胃中消化；將T3和T4靶向傳遞到特定的作用部位、特別是特定的器官；通過T3和T4的延遲釋放來延長藥理學作用；可以將T3和T4組合在一起或與佐劑組合以產生協同作用；促進T3或T4在腸道中吸收；以及配制用于被腸酶、細胞內酶或血清酶消化的靶向傳遞。
在優選的實施方案中，T3或T4的羧酸基團和胺基團參與與載體肽的共價連接，由此使得活性劑在載體肽內以肽連接的方式散在。在另一項優選的實施方案中，T3或T4的羧酸與載體肽的N-末端共價連接以產生酰胺，本文稱為“N-戴帽”。在另一項優選的實施方案中，T3或T4的胺與載體肽的C-末端共價連接以產生酰胺，本文稱為“C-戴帽”。
本發明提供了制備包含載體肽以及與載體肽共價連接的T3或T4的組合物的方法。例如，可以按照下述說明將T4與氨基酸的側鏈連接以形成活性劑/氨基酸結合物。
以下是氨基酸的C-末端與T3連接的實例。
DCC＝二環己基碳二亞胺 NHS＝N-羥基琥珀酰亞胺 NMM＝4-甲基嗎啉 DMF＝二甲基甲酰胺 以下是氨基酸的C-末端與T4連接的實例。
DCC＝二環己基碳二亞胺 NHS＝N-羥基琥珀酰亞胺 NMM＝4-甲基嗎啉 DMF＝二甲基甲酰胺 以下是氨基酸的N-末端與T3連接的實例。
NMM＝4-甲基嗎啉 DMF＝二甲基甲酰胺 以下是氨基酸的N-末端與T4連接的實例。
NMM＝4-甲基嗎啉 DMF＝二甲基甲酰胺 Gly-T4(HCL鹽)的合成描繪如下。
Gly-T4.HCl以1H NMR表征；純度～94％。
Gly-T3(HCl鹽)的合成描繪如下。制備NRP409中的原料是3，3′，5-三碘-L-甲腺原氨酸(T3)和Boc-Gly-OSu。3，3′，5-三碘-L-甲腺原氨酸由西格瑪-奧爾德里奇公司(Sigma-Aldrich)獲得，Boc-Gly-OSu由巴亨公司(BaChem)獲得。
可以使用常規技術來制備載體肽。如果需要特定序列，則可以使用自動肽合成儀。
本發明的復合物可以包含由酸和胺形成酰胺，并且可以通過本文的實施例來制備。在本申請的全文中，圖用于描述通過不同官能團將活性劑與多種肽結合物連接的通用流程，從而產生了本發明的不同的實施方案。從流程中本領域技術人員將知道使其它活性劑與其它多肽結合所必需的其它試劑、條件和性質，這些流程意欲是非限制性的實例。這些圖還代表關于活性劑結合物長度的本發明的不同實施方案。
本發明廣義地教導了與未結合的T3和/或未結合的T4組合的T3-前藥和/或T4-前藥，以形成本發明的組合物和方法，例如T3-前藥和未結合的T4；T4前藥和未結合的T3；T3前藥、T4前藥和未結合的T4等。
本T3和/T4結合物可以與已知的甲狀腺藥聯合施用，所述的已知的甲狀腺藥例如但不限于所組合的
左甲狀腺素/L-甲狀腺素、碘塞羅寧、復方甲狀腺素(Liotrix)、甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶/PTU、天然甲狀腺劑、促甲狀腺激素α和定時釋放的T3。
這些產品將以類似于用現有療法如
等來治療甲狀腺功能減退患者中所用的那些的水平來使用。可以使用本領域技術人員眾所周知的方法來測定用于特定患者的精確水平，包括使用已知技術來監測甲狀腺激素的血液水平和據此調節劑量以得到在可接受限度內的血液水平。組合物可特別用于為甲狀腺激素提供口服劑量制劑。盡管口服劑量制劑對傳遞而言是優選的實施方案，但是也可以采用傳遞已知的碘甲腺原氨酸化合物的方法。
碘甲腺原氨酸可以通過載體肽的C-末端、N-末端或側鏈與載體肽連接。優選碘甲腺原氨酸與載體肽的C-末端連接。優選除了載體肽與碘甲腺原氨酸的連接以外，兩者均不被進一步取代或保護。在一項實施方案中，除了與碘甲腺原氨酸的連接點之外，化學部分具有一個或多個游離羧基和/或胺末端和/或側鏈基團。化學部分可以是這樣的游離態或者其酯或鹽。
本發明的另一項實施方案是用于安全傳遞碘甲腺原氨酸的組合物或方法，包括提供治療有效量的、已經與化學部分共價結合的碘甲腺原氨酸，其中，與傳遞未結合的碘甲腺原氨酸相比，所述的化學部分改變了碘甲腺原氨酸的吸收速率。另一項實施方案還可以提供通過改變碘甲腺原氨酸的清除速率來降低藥物毒性的方法。
本發明的另一項實施方案是緩釋碘甲腺原氨酸復合物的組合物或方法，包括提供已經與化學部分共價結合的碘甲腺原氨酸，其中所述的化學部分以這樣的速率提供了碘甲腺原氨酸的釋放歷經延長的時間段、例如8-24小時或更長時間，碘甲腺原氨酸的水平在治療范圍內，但是低于毒性水平。
本發明的另一項實施方案是降低生物利用度或阻止碘甲腺原氨酸毒性釋放性質的組合物或方法，包括與化學部分共價結合的碘甲腺原氨酸，其中，與未結合的碘甲腺原氨酸相比，所述的結合的碘甲腺原氨酸保持了穩態血清釋放曲線，其可提供治療有效的生物利用度但阻止了形成尖峰或增加血清濃度。
本發明的另一項實施方案是阻止Cmax尖峰和/或為碘甲腺原氨酸提供更恒定的釋放曲線、同時仍然可提供治療有效的生物利用度曲線的組合物或方法，包括已經與化學部分共價結合的碘甲腺原氨酸。
本發明的另一項實施方案是降低或防止藥物組合物的毒性和/或改善其釋放和/或為其提供穩態釋放的方法，該方法包括將所述的組合物提供給、施用于或開出處方給需要其的人，其中所述的組合物包含與碘甲腺原氨酸共價連接的化學部分。
對于本發明的各種所述方法，可以通過將碘甲腺原氨酸與化學部分結合而獲得以下性質。在一項實施方案中，化合物的毒性可以顯著低于碘甲腺原氨酸當以其未結合態或作為其鹽進行傳遞時的毒性。在另一項實施方案中，通過口服施用的劑量過量/毒性的可能性被降低或消除了。
本發明的組合物和方法提供了碘甲腺原氨酸，碘甲腺原氨酸當與化學部分結合時通過改善生物利用度曲線和/或更安全的Cmax為碘甲腺原氨酸提供了更安全和/或更有效的劑量和/或降低了用于生物利用度的曲線下面積。
與未結合的碘甲腺原氨酸相比，優選碘甲腺原氨酸前藥顯示的碘甲腺原氨酸的口服生物利用度為至少約60％AUC(曲線下面積)，更優選至少約70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％。
在一項實施方案中，碘甲腺原氨酸前藥提供了在80％至125％、80％至120％、85％至125％、90％至110％或其中增量之內的未結合的碘甲腺原氨酸或用于治療的現有商品如
的藥理學參數(AUC、Cmax、Tmax、Cmin和/或t1/2)。應當知道，這些范圍可以但不必是對稱的，例如85％至105％。
在另一項實施方案中，碘甲腺原氨酸前藥的毒性顯著低于未結合的碘甲腺原氨酸的毒性。例如，在優選的實施方案中，急性毒性的致死性比口服施用未結合的碘甲腺原氨酸小1、2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或其中的增量。
根據本發明且如本文所用的以下術語被定義為具有以下含義，另有明確說明除外。
本發明的化合物、組合物和方法采用“碘甲腺原氨酸結合物”，其還稱為碘甲腺原氨酸前藥。
“碘甲腺原氨酸”廣義地指三碘甲腺原氨酸(T3)、碘塞羅寧、3，5-二碘甲腺原氨酸(3，5-T2)、3，3′-二碘甲腺原氨酸(3，3′-T2)、反三碘甲腺原氨酸(3，3′，5′-三碘甲腺原氨酸，rT3)以及3-單碘甲腺原氨酸(3-T1)、甲腺原氨酸(T4)、二碘酪氨酸和碘酪氨酸。
在整個本申請中，“化學部分”-有時稱為“結合物”或“載體”-的使用意欲包括降低藥理學活性直至碘甲腺原氨酸被釋放的任意化學物質，這些化學物質可以是天然存在的或合成的，至少包括載體肽、糖肽、碳水化合物、脂質、核酸、核苷或維生素。優選化學部分通常被認為是安全的(“GRAS”)。
在整個本申請中，“載體肽”的使用意欲包括天然存在的氨基酸、合成的氨基酸及其組合。特別是載體肽意欲至少包括單一的氨基酸、二肽、三肽、寡肽、多肽或核酸-氨基酸肽。載體肽可以包含天然存在或合成的氨基酸的均聚物或雜聚物。
術語“直鏈載體肽”的使用意欲包括通過-C(O)-NH-鍵(本文還稱為“肽鍵”)連接但是可以沿載體肽的側鏈被取代的氨基酸。不通過肽鍵連接在一起或不只通過肽鍵連接的氨基酸不意欲包括在直鏈載體肽的定義內。
術語“未取代的載體肽”的使用意欲包括通過-C(O)-NH-鍵連接并且沿載體肽的側鏈不另外被取代的氨基酸。不通過肽鍵連接在一起或不只通過肽鍵連接的氨基酸不意欲包括在未取代的載體肽的定義內。
“寡肽”意欲包括2個氨基酸至10個氨基酸。“多肽”意欲包括2至50個氨基酸。
“碳水化合物”包括糖、淀粉、纖維素和有關化合物，例如(CH2O)n(其中n是大于2的整數)或Cn(H2O)n-1(其中n大于5)。更具體的實例例如包括果糖、葡萄糖、乳糖、麥芽糖、蔗糖、甘油醛、二羥基丙酮、赤鮮糖、核糖、核酮糖、木酮糖、半乳糖、甘露糖、景天庚酮糖、神經氨酸、糊精和糖原。
“糖蛋白”是含有與蛋白質共價連接的碳水化合物(或聚糖)的化合物。碳水化合物可以是單糖、二糖、低聚糖、多糖或其衍生物(例如磺基-或磷酸基-取代的)的形式。
“糖肽”是包括與寡肽連接的碳水化合物的化合物，所述的寡肽由L-和/或D-氨基酸組成。糖氨基酸是通過任意種類的共價鍵與單一氨基酸連接的糖。糖基氨基酸是包括通過糖基鍵(O-、N-或S-)與氨基酸連接的糖的化合物。
“載體范圍”或“載體大小”根據所需的作用來確定。優選1至12個化學部分，優選1至8個部分。在另一項實施方案中，所連接的化學部分的數目是具體的數目，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10等。或者，化學部分可以根據其分子量來描述。優選結合物重量低于約2,500kD，更優選低于約1,000kD，最優選低于約500kD。
如本文所用的“組合物”廣義地指含有碘甲腺原氨酸結合物的任意組合物。“藥物組合物”指含有碘甲腺原氨酸結合物的任意組合物，其僅包含藥用可接受的組分，例如排除了用于免疫目的的碘甲腺原氨酸結合物。
短語如“減少”或“降低”的使用包括藥理學活性在至少一種ADME特性或AUC、Cmax、Tmax、Cmin和t1/2中至少一個方面有至少10％的變化。例如，變化也可以大于25％、35％、45％、55％、65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、99％或其它增量。
短語“類似的藥理學活性”的使用表示兩種化合物顯示出具有基本上相同的AUC、Cmax、Tmax、Cmin和/或t1/2參數的曲線，優選相互在約30％之內，更優選在約25％、20％、10％、5％、2％、1％或其它增量之內。
“Cmax”被定義為在給藥間隔期間得到的體內游離碘甲腺原氨酸的最大濃度。
“Tmax”被定義為達到最大濃度的時間。
“Cmin”被定義為給藥后體內碘甲腺原氨酸的最小濃度。
“t1/2”被定義為體內碘甲腺原氨酸的量降低到其值一半所需要的時間。
在整個本申請中，術語“增量”用于定義不同精密度的數值，例如最接近的10、1、0.1、0.01等。增量可以四舍五入為任意可測的精密度。例如，范圍1至100或其中的增量包括范圍如20至80、5至50、0.4至98和0.04至98.05。
如本文所用的“甲狀腺功能減退”廣義地指其中甲狀腺不能產生足夠的甲狀腺激素的病癥。其還稱為“粘液性水腫”和“成人甲狀腺功能減退”。
如本文所用的“甲狀腺”廣義地指位于頸前部并正好在喉下的腺體，該腺體可分泌控制代謝的激素、即甲狀腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)。
如本文所用的“患者”廣義地指需要治療的任意動物，最優選患有甲狀腺疾病、甲狀腺病癥或與甲狀腺相關的病癥的動物。患者可以是臨床患者，例如人或獸類患者如陪伴動物、馴養動物、家畜、外來動物或動物園動物。動物可以是哺乳動物、爬行動物、鳥、兩棲動物或無脊椎動物。
如本文所用的“哺乳動物”廣義地指任意和所有的哺乳綱溫血脊椎動物，包括人、非人靈長類、貓科、犬科、大鼠、豬、馬、羊等。
如本文所用的“預治療”廣義地指在接受本發明的碘甲腺原氨酸化合物或組合物之前發生的任意和所有的準備、治療或方案。
如本文所用的“治療”廣義地指預防疾病，即，在可能患有或易于患有疾病但是還沒有經歷或顯示出疾病癥狀的患者中使疾病的臨床癥狀不發展；抑制疾病，即，遏制或降低疾病或其臨床癥狀的發展；和/或減輕疾病，即，使疾病或其臨床癥狀消退。治療還囊括減輕體征和/或癥狀。
如本文所用的“治療有效量”廣義地指當施用于患者來治療甲狀腺病癥時足以實現對甲狀腺病癥的治療的化合物的量。“治療有效量”將根據化合物、疾病及其嚴重性以及所治療患者的年齡、體重等而改變。
碘甲腺原氨酸前藥或組合物的“有效劑量”或“有效量”對治療甲狀腺病癥或為甲狀腺病癥提供預防而言是必需的。
如本文所用的“患者的選擇”和“患者的篩選”廣義地指選擇適宜的患者來接受本文所述的治療的實踐。多種因素包括但不限于年齡、體重、健康史、藥物、手術、損傷、病癥、病患、疾病、感染、性別、種族性、遺傳標記、多態現象、膚色和對T3或T4治療的敏感性。其它因素還包括由醫師使用來確定患者是否適于接受本文所述的治療的那些。
如本文所用的“診斷”廣義地指檢驗、評價、測定和確定患者是否患有甲狀腺疾病的實踐。
如本文所用的“甲狀腺疾病”廣義地包括甲狀腺功能正常的甲狀腺腫、甲狀腺功能正常的病態綜合征、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、抑郁、甲狀腺炎和甲狀腺癌等。
如本文所用的“與甲狀腺相關的病癥”廣義地包括甲狀腺功能正常的甲狀腺腫、甲狀腺功能正常的病態綜合征、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、抑郁、甲狀腺炎和甲狀腺癌等。
關于立體化學，本專利意欲包括所有討論的化合物，無論其絕對構型如何。因此，討論了天然的L-氨基酸，但是還包括D-氨基酸的使用。
對于本文所述的各實施方案，載體肽可以包含一種或多種天然存在的(L-)氨基酸丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天門冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、色氨酸、蘇氨酸、酪氨酸和纈氨酸。另一種優選的氨基酸是β-丙氨酸。在另一項實施方案中，氨基酸或肽包含一種或多種D-形式的天然存在的氨基酸。在另一項實施方案中，氨基酸或肽包含一種或多種非天然的、非標準的或合成的氨基酸，例如氨基己酸、聯苯基丙氨酸、環己基丙氨酸、環己基甘氨酸、二乙基甘氨酸、二丙基甘氨酸、2，3-二氨基丙酸、高苯丙氨酸(homophenylalanine)、高絲氨酸、高酪氨酸、萘基丙氨酸、正亮氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸(4-氟)、苯丙氨酸(2，3，4，5，6五氟)、苯丙氨酸(4-硝基)、苯基甘氨酸、哌可酸、肌氨酸、四氫異喹啉-3-甲酸和叔亮氨酸。在另一項實施方案中，氨基酸或肽包含一種或多種氨基酸醇。在另一項實施方案中，氨基酸或肽包含一種或多種N-甲基氨基酸。
在另一項實施方案中，表中所列的特定的載體可以具有一個或多個被20種天然氨基酸之一取代的氨基酸。優選取代是被在結構或電荷上與序列中的氨基酸類似的氨基酸取代。例如，異亮氨酸(Ile)[I]在結構上與亮氨酸(Leu)[L]非常類似，酪氨酸(Tyr)[Y]與苯丙氨酸(Phe)[F]類似，絲氨酸(Ser)[S]與蘇氨酸(Thr)[T]類似，半胱氨酸(Cys)[C]與甲硫氨酸(Met)[M]類似，丙氨酸(Ala)[A]與纈氨酸(Val)[V]類似，賴氨酸(Lys)[K]與精氨酸(Arg)[R]類似，天冬酰胺(Asn)[N]與谷氨酰胺(Gln)[Q]類似，天門冬氨酸(Asp)[D]與谷氨酸(Glu)[E]類似，組氨酸(His)[H]與脯氨酸(Pro)[P]類似，而甘氨酸(Gly)[G]與色氨酸(Trp)[W]類似。或者，可以根據親水性質(即極性)或與20種必需氨基酸有關的其它一般特性來選擇優選的氨基酸取代情況。盡管優選的實施方案因為20種天然氨基酸具有GRAS特性而使用它們，但是可以知道，也可以考慮不影響氨基的基本特性的、沿氨基酸鏈的小取代。
此處是根據側鏈特性將氨基酸分類的名單 ·脂肪族類丙氨酸、甘氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、纈氨酸 ·芳香族類苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸 ·酸性類天門冬氨酸、谷氨酸 ·堿性類精氨酸、組氨酸、賴氨酸 ·羥基酸類(hydroxylic)絲氨酸、蘇氨酸 ·含硫類半胱氨酸、甲硫氨酸 ·胺酸類(amidic)(含有酰胺基團)天冬酰胺、谷氨酰胺。
碘甲腺原氨酸結合物還可以是鹽的形式。可藥用鹽、例如無毒的無機和有機酸加成鹽是本領域已知的。示例性的鹽包括但不限于2-羥基乙磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、3-苯基丙酸鹽、醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、安索酸鹽、天冬氨酸鹽、苯基磺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、依地酸鈣、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、枸櫞酸鹽、clavulariate(克拉維酸鹽)、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、finnarate(非那酸鹽)、葡庚酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、磷酸甘油、乙二醇基對氨苯基胂酸鹽(glycollylarsanilate)、半硫酸鹽、庚酸鹽、六氟磷酸鹽、己酸鹽、己基間二苯酚鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、羥基萘甲酸鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、月桂基磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、果膠酸鹽、磷酸鹽、phosphateldiphosphate(磷酸鹽二磷酸鹽)、苦味酸鹽、新戊酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、糖二酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、sulfosaliculate(磺基水楊酸鹽)、suramate(舒拉酸鹽)、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、十一烷酸鹽和戊酸鹽等。
在本發明中，碘甲腺原氨酸可以通過酮基和連接基與肽共價連接。該連接基可以是含有2-6個原子(具有一個或多個雜原子如O、S、N)和一個或多個官能團(例如胺、酰胺、醇或酸)的小的線型或環狀分子，或者可以由氨基酸或碳水化合物的短鏈組成。例如，葡萄糖將適宜作為連接基。
在本發明的另一項實施方案中，連接基可以選自所有化學類別的化合物以便實際上可以連接肽的任意側鏈。連接基應該具有功能性側基如羧酸基、醇基、硫羥基、肟基、腙基(hydraxone)、酰肼基或胺基以與載體肽共價連接。在一項優選的實施方案中，碘甲腺原氨酸的醇基通過連接基與肽的N-末端共價連接。在另一項優選的實施方案中，碘甲腺原氨酸的酮基通過形成酮縮醇而與連接基連接，并且連接基具有與載體肽連接的側基。將有機化合物與肽的N-末端類型連接的實例包括但不限于萘基乙酸與LH-RH的連接、香豆酸與阿片樣肽的連接以及1，3-二烷基-3-酰基三氮烯與四肽胃泌素和五肽胃泌素的連接。作為另一個實例，存在已知的技術用于形成肽連接的生物素和肽連接的吖啶。
除了碘甲腺原氨酸前藥外，本發明的藥物組合物還可以包含一種或多種醫藥添加劑。醫藥添加劑包括大范圍的物質，包括但不限于稀釋劑和填充物質、粘合劑和粘著劑、潤滑劑、助流劑、增塑劑、崩解劑、載體溶劑、緩沖劑、著色劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑和穩定劑、吸附劑以及本領域已知的其它醫藥添加劑。
潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、粉狀硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、甘油二十二烷酸酯、二氧化硅、硅酸鎂、膠體二氧化硅、二氧化鈦、苯甲酸鈉、月桂硫酸鈉、硬脂酰醇富馬酸鈉、氫化植物油、滑石粉、聚乙二醇和礦物油。
用于制劑的表面活性劑包括但不限于月桂硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯鈉、三乙醇胺、聚氧乙烯失水山梨醇、聚氧乙烯聚丙乙烯共聚物和季銨鹽；賦形劑，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、山梨醇、鉀、鈉和鎂的鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；膠凝劑，例如膠狀粘土；增稠劑，例如西黃蓍膠或海藻酸鈉；泡騰合劑；以及潤濕劑，例如卵磷脂、聚山梨醇酯或月桂基硫酸鹽。
著色劑可以用于改善外觀或幫助識別藥物組合物。參見21 C.F.R.，第74部分。示例性的著色劑包括D&C紅色第28號、D&C黃色第10號、FD&C藍色第1號、FD&C紅色第40號、FD&C綠色第3號、FD&C黃色第6號和食用墨。
在其中藥物組合物被壓制成固體劑型如片劑的實施方案中，粘合劑可以幫助成分保持在一起。粘合劑包括但不限于糖，例如蔗糖、乳糖和葡萄糖；玉米糖漿；大豆多糖、明膠；聚維酮(例如
)；普魯蘭；纖維素衍生物，例如微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如
)、羥丙基纖維素(例如
)、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉和甲基纖維素；丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物；卡波姆(例如
)；聚乙烯聚吡咯烷酮、聚乙二醇(
)；藥用釉料；海藻酸類，例如海藻酸和海藻酸鈉；樹膠，例如阿拉伯膠、瓜爾膠和阿拉伯膠；西黃蓍膠；糊精和麥芽糖糊精合劑；乳衍生物，例如乳清；淀粉，例如預膠化淀粉和淀粉糊；氫化植物油和硅酸鎂鋁，以及本領域技術人員已知的其它常規粘合劑。示例性的非限制性填充物質包括糖、乳糖、明膠、淀粉和二氧化硅。
助流劑可以改善非壓縮性固體劑型的流動性并且可以改善給藥的準確性。助流劑包括但不限于膠體二氧化硅、霧狀二氧化硅、硅膠、滑石粉、三硅酸鎂、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、粉狀纖維素、淀粉和磷酸鈣。
增塑劑包括但不限于疏水和/或親水增塑劑，例如酞酸二乙酯、酞酸丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三丁酯、cronotic acid(巴豆酸)、丙二醇、蓖麻油、三醋汀、聚乙二醇、丙二醇、甘油和山梨醇。增塑劑可特別用于含有聚合物的藥物組合物以及用于軟膠囊劑和薄膜衣片劑。
矯味劑可改善適口性并且可以特別用于可咀嚼片劑或液體劑型。矯味劑包括但不限于麥芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷腦、枸櫞酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。甜味劑包括但不限于山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和轉化糖。
改善貯存性的防腐劑和/或穩定劑包括但不限于醇類、苯甲酸鈉、丁羥甲苯、丁羥茴醚和乙二胺四乙酸。
崩解劑可以增加藥物組合物的溶出速率。崩解劑包括但不限于海藻酸類如海藻酸和海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-
)、膠體二氧化硅、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮(例如
)、聚乙烯聚吡咯烷酮(Plasone-
)、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、聚克立林鉀、粉狀纖維素、淀粉、預膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉(例如
)。
稀釋劑可增加劑型的體積并且可以使劑型更易于操作。示例性的稀釋劑包括但不限于用于固體劑型如片劑和膠囊劑的乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、淀粉和磷酸鈣；用于軟膠囊劑的橄欖油和油酸乙酯；用于液體劑型如混懸劑和乳劑的水和植物油。另外的適宜的稀釋劑包括但不限于蔗糖、葡聚糖結合劑、糊精、麥芽糖糊精合劑、微晶纖維素(例如
)、微細纖維素(microfine cellulose)、粉狀纖維素、預膠化淀粉(例如淀粉
)、磷酸鈣二水合物、大豆多糖(例如
)、明膠、二氧化硅、硫酸鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、山梨醇、甘露醇、高嶺土、聚甲基丙烯酸酯(例如
)、氯化鉀、氯化鈉和滑石粉。
在其中藥物組合物被配制用于液體劑型的實施方案中，藥物組合物可以包括一種或多種溶劑。適宜的溶劑包括但不限于水、醇如乙醇和異丙醇、二氯甲烷、植物油、聚乙二醇、丙二醇和甘油或者其混合物和組合。
藥物組合物可以包含緩沖劑。緩沖劑包括但不限于乳酸、枸櫞酸、乙酸、乳酸鈉、枸櫞酸鈉和乙酸鈉。
適用于緩釋制劑的親水性聚合物包括一種或多種天然或者部分或全部合成的親水性樹膠，例如阿拉伯膠、西黃蓍膠、槐豆膠、瓜爾膠或刺梧桐樹膠；改性纖維素物質，例如甲基纖維素、羥甲基纖維素(hydroxomethylcellulose)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素；蛋白質類物質，例如瓊脂、果膠、角叉菜(膠)和海藻酸類；和其它親水性聚合物，例如羧聚乙烯、明膠、酪蛋白、玉米醇蛋白、膨脹土、硅酸鎂鋁、多糖、變性淀粉衍生物，以及本領域技術人員已知的其它親水性聚合物或者這類聚合物的組合。
本領域普通技術人員將知道可用于獲得特定釋放性質的多種結構如珠構造和包衣。對于劑型，還可能將本領域普通技術人員已知的任意形式的釋放進行組合。這些釋放形式包括立即釋放、延長釋放、脈沖釋放、可變釋放、控制釋放、定時釋放、緩慢釋放、延遲釋放、長效及其組合。獲得立即釋放、延長釋放、脈沖釋放、可變釋放、控制釋放、定時釋放、緩慢釋放、延遲釋放、長效特性及其組合的能力是本領域已知的。例如參見U.S.6,913,768。
但是，應當指出，當與立即釋放組合相比時，碘甲腺原氨酸結合物可控制碘甲腺原氨酸歷經延長的時間釋放到消化道中，從而使性質得以改善，并且可以在不加入以上添加劑的情況下降低和/或防止毒性。在優選的實施方案中，不需要使用另外的緩慢釋放添加劑以獲得變鈍的或降低的藥物動力學曲線并獲得治療有效量的碘甲腺原氨酸釋放。
用于成人的劑量范圍將取決于多種因素，包括患者的年齡、體重和病癥以及施用途徑。片劑和以分離單位提供的其它呈現形式方便地含有日劑量或其適宜分數的碘甲腺原氨酸結合物。劑型可以含有的劑量為約2.5mg至約500mg、約10mg至約300mg、約10mg至約100mg、約25mg至約75mg或其中的增量。在優選的實施方案中，劑型含有5mg、10mg、25mg、50mg或100mg的碘甲腺原氨酸前藥。
片劑和以分離單位提供的其它呈現形式可以含有日劑量或其適宜分數的一種或多種碘甲腺原氨酸前藥。
本發明的組合物可以在24小時期間以部分劑量、即分次劑量施用一次或多次、在24小時期間以單劑量施用、在24小時期間以雙劑量施用或者在24小時期間以雙劑量以上的劑量施用。分次劑量、雙劑量或其它多劑量可以在24小時期間同時或在不同時間施用。這些劑量相互可以是不均勻的劑量，或者對于在不同施用時間的各組分而言是不均勻的劑量。優選每天施用一次單劑量。
同樣，本發明的組合物可以以泡罩包裝或其它這類藥物包裝來提供。此外，本發明主題的組合物還可以包括或附有允許個體將組合物識別為用于所規定治療的產品的標記。此外，標記還可以包括以上指定的施用組合物的時間期限的說明。例如，標記可以是表明施用組合物的日期中具體或大致時間的時間標記，或者標記可以是表明施用組合物的星期中的日子的目標記。泡罩包裝或其它組合包裝還可以包括第二種藥物產品。
本發明的化合物可以通過多種劑型來施用。本領域普通技術人員已知的任意生物學上可接受的劑型及其組合均可被考慮。這類劑型的實例包括而不限于可咀嚼片劑、速溶片劑、泡騰片劑、可重構粉末、酏劑、液體、溶液劑、在水性液體或非水性液體中的混懸劑、乳劑、片劑、注射器、多層片劑、雙層片劑、膠囊劑、軟明膠膠囊劑、硬明膠膠囊劑、膠囊形片劑、錠劑、可咀嚼錠劑、珠劑、粉末、顆粒劑、細粒劑(particles)、微粒劑、可分散顆粒劑、扁囊劑、栓劑、乳膏劑、局部劑型、吸入劑、氣溶膠吸入劑、貼劑、細粒吸入劑、植入劑、貯庫植入劑、可吞咽劑(ingestibles)、注射劑(包括皮下、肌內、靜脈內和皮內)、輸液劑、乳劑、衛生棒劑(health bars)、糖膏劑(confections)、動物飼料、谷類、酸乳酪、谷類涂層、食物、營養食物、功能性食物及其組合。優選所述的組合物可以是任意已知的各種片劑(例如可咀嚼片劑、常規片劑、薄膜衣片劑、壓制片劑)、膠囊劑、用于口服施用的液體分散體(例如糖漿劑、乳劑、溶液劑或混懸劑)的形式。
但是，傳遞本發明的抗濫用(abuse-resistant)的碘甲腺原氨酸化合物的最有效方法是經口服，以允許最大量地釋放碘甲腺原氨酸來提供治療有效性和/或緩慢釋放并同時保持抗濫用性。當通過口服途徑傳遞時，與單獨的碘甲腺原氨酸相比，碘甲腺原氨酸優選歷經延長的時間被釋放到循環中。
優選碘甲腺原氨酸結合物足夠緊密以使總施用尺寸減小。較小尺寸的碘甲腺原氨酸前藥劑型可促進吞咽容易性。
對于口服施用，含有稀釋劑、分散劑和/或表面活性劑的細粉或顆粒可以以頓服形式、在水或糖漿劑中、在干燥狀態的膠囊劑或小藥囊中、在其中可以包括助懸劑的非水性混懸劑中或者在水或糖漿劑中的混懸劑中呈現。當期望或需要時，可以包括矯味劑、防腐劑、懸浮劑、增稠劑或乳化劑。
優選本發明的組合物是適于口服施用的形式。通常應用的口服制劑在US2003/0050344中有進一步描述，該文獻整體引入本文作為參考。另外的口服制劑在美國藥典第28卷(2005)中有描述，并且可以在http://www.fda.gov/cder/dsm/DRG/drg00201.htm中找到。
因此，本發明還提供了包括提供、施用、開出處方或使用碘甲腺原氨酸前藥的方法。本發明還提供了包含碘甲腺原氨酸前藥的藥物組合物。該藥物組合物的制劑可以任選地提高或獲得所需的釋放性質。
前藥和組合物的示例性用途列于下表A中。
表A 應當理解，可以使用本領域已知的標準藥理學模型來證明本發明的組合物的藥理學活性。對于所述的各實施方案，可以實現如本說明書通篇所描述的一種或多種特性。還應當認識到，本說明書通篇所描述的化合物和組合物可用于多種新的治療方法、降低毒性、改善釋放性質等。實施方案可以獲得一種或多種結合物，其所具有的碘甲腺原氨酸毒性顯著低于未結合的碘甲腺原氨酸的毒性。
實施例 上述實施方案的任意特征可以與上述實施方案的任意其它特征組合使用。可以使用以下分析方法來驗證氨基酸和肽結合物的合成核磁共振、高分辨率質譜法或元素分析以及熔點或差示掃描量熱法(DSC)。
為了幫助更徹底地理解本發明，下文提供了實施例。但是，本發明的范圍不限制于在這些實施例中公開的具體實施方案，這些具體實施方案僅是為了說明的目的。例如，當實施例涉及T3化合物和組合物時，應當考慮T4化合物可以被制備并且將提供與下述的T3化合物和組合物類似的特性。
以下是可以根據本發明來制備和連接的優選的載體肽的非限制性實例Ala、Arg、Ash、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val、Ala2、Gly2、Ile2、Leu2、Lys2、Phe2、Pro2、Ser2、Thr2、Tyr2、Val2、Ala3、Gly3、Ile3、Leu3、Phe3、Tyr3和Val3。
在實施例中和在整個本專利中使用了以下縮寫 G-T3＝甘氨酸-T3結合物 Gly-T3＝甘氨酸-T3結合物 Gly-T3＝2-(2-氨基乙酰氨基)-3-(4-(4-羥基-3-碘苯氧基)-3，5-二碘苯基)丙酸鹽酸鹽 N＝動物數目 N/A＝不可應用 NS＝沒有樣品 PO＝口服途徑 T3＝3，3，4-三碘-L-甲狀腺素 TSH＝促甲狀腺激素 實施例1氨基酸琥珀酸酯的制備 向N-保護的氨基酸(1.0當量)在二噁烷(22ml/克氨基酸)中的溶液中加入N-甲基嗎啉(1.1當量)和1，3-二環己基碳二亞胺(1.1當量)。在氬氣下于環境溫度將該溶液攪拌過夜。然后濾除二環己脲，將濾液在減壓下濃縮。于0℃將產物在丙酮/己烷中重結晶，干燥，得到相應的N-保護的氨基酸琥珀酸酯。
實施例2二肽和三肽琥珀酸酯的制備 將適宜的氨基酸(1.5當量)溶解于N，N-二甲基甲酰胺/二噁烷/H2O(2∶2∶1)中。加入N-甲基嗎啉(3.0當量)和N-保護的氨基酸琥珀酸酯(1.0當量)，在氬氣下于環境溫度將該溶液攪拌過夜。然后加入乙酸乙酯，將有機層用2％乙酸、水、鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥。將有機萃取液濃縮，真空干燥，得到二肽。二肽琥珀酸酯的合成方法與氨基酸琥珀酸酯的合成方法相同。使用與合成二肽琥珀酸酯相同的方法制備三肽琥珀酸酯，不同的是使適宜的N-保護的二肽琥珀酸酯與氨基酸反應以形成三肽、然后轉化為琥珀酸酯。
實施例3被保護的氨基酸T3的制備 向T3(1.0當量)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物中加入N-甲基嗎啉(2.5當量)和被保護的氨基酸琥珀酸酯(1.1當量)。在氬氣下于環境溫度將該溶液攪拌過夜，然后在減壓下除去溶劑。加入水，將混合物攪拌15分鐘，然后在減壓下除去溶劑。將粗產物混合物溶解于乙酸乙酯中，用21/2％乙酸(水溶液)、鹽水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥。在減壓下除去有機萃取液中的溶劑，通過制備型HPLC進行純化，得到所需的產物。如圖3所示。
實施例4被保護的氨基酸T3的脫保護 將被保護的氨基酸苯丙胺結合物溶解于4N HCl在二噁烷中的溶液(25ml)中，在氬氣下于環境溫度攪拌過夜。然后在減壓下除去溶劑，得到氨基酸結合物。
實施例5制備Gly-T3(HCl鹽)的方法 在20加侖玻璃襯的反應器內以單罐法反應進行了藥物Gly-T3·HCl的制備。為了限制工作人員與有效材料接觸，在隔離器內將起始試劑T3在THF中制備成漿液。然后通過聚四氟乙烯管將所得漿液轉移到20加侖反應器中。隨后，將Boc-Gly-OSu溶解于THF中，轉移到20加侖反應器中，然后將DIEA溶解于THF中，也轉移到20-加侖反應器中。于環境溫度將該混懸液攪拌15小時，該混懸液變為澄清溶液。在過程中通過HPLC(％AUC)測定15小時后收集的樣品，表明所需化合物Boc-Gly-T3的純度為98.5％。然后通過加入水將反應物淬滅，通過蒸餾除去THF。然后加入溶劑TBME，于5至10℃將批料攪拌過夜。將溶液用20％Na2SO4/NaHSO4緩沖水溶液酸化。將產物在TBME中萃取，在60L PopeTM桶中合并有機層，用Na2SO4干燥。然后通過0.22μm過濾器將干燥的溶液過濾，加入到20加侖反應器中，于15℃攪拌過夜。通過蒸餾除去TBME，然后進行IPAc追蹤(連續加入)，同時于15℃將批料攪拌過夜。通過用30psi HCl氣體對20加侖反應器頂部空間加壓3小時30分鐘將中間體進行Boc脫保護。將所得沉淀物在隔離器內過濾，用IPAc洗滌，在真空干燥箱內于35℃干燥110小時。在過程中通過GC測定，表明存在6.13％殘余的IPAc。因此，將固體水合(水置換)約24小時，在真空干燥箱中于35℃干燥50小時至恒重。將材料包裝在琥珀色玻璃瓶中，將其置于聚乙烯袋中，于-20℃用干燥劑貯存。
實施例6二肽T3的制備 肽結合物的合成方法與氨基酸結合物的合成方法相同，不同的是使用適宜的二肽琥珀酸酯代替氨基酸琥珀酸酯。
實施例7三肽T3的制備 三肽結合物的合成方法與氨基酸結合物的合成方法相同，然后使適宜的二肽琥珀酸酯與氨基酸結合物反應，形成三肽。
所有試劑均以獲得時的形式使用。在Bruker 300MHz(300)或JEOL500MHz(500)NMR分光光度計上使用四甲基硅烷作為內標進行1HNMR。
實施例8體內性能研究 體內性能研究的材料和方法 固體劑量口服傳遞 在Sprague-dawley大鼠(～250g)中測定了化合物。傳遞了作為膠囊劑內容物的所規定劑量。在膠囊劑傳遞后2、4、6、9、12和24小時從大鼠中采集血清。通過ELISA使用市售試劑盒(總三碘甲腺原氨酸(總T3)ELISA試劑盒，產品#1700，阿爾法診斷公司(ALPHA DIAGNOSTIC)，San Antonio，TX)測定了總血清T3濃度。通過ELISA使用市售試劑盒(總甲腺原氨酸(總T4)ELISA試劑盒，產品#1100，阿爾法診斷公司(ALPHA DIAGNOSTIC)，San Antonio，TX)測定了總血清T4濃度。
溶液劑量口服傳遞 在Sprague-dawley大鼠(～250g)中測定了化合物。傳遞了作為在0.5％碳酸氫鈉緩沖液中的口服溶液的所規定劑量，該口服溶液具有含12mcgT3/kg的T3鈉鹽或含等量T3的三碘甲腺原氨酸組合物。在收集0小時的血清后立即對大鼠進行給藥。在膠囊劑傳遞后2、4、6、9、12和24小時從大鼠中采集血清。通過ELISA使用市售試劑盒(總三碘甲腺原氨酸(總T3)ELISA試劑盒，產品#1700，阿爾法診斷公司(ALPHA DIAGNOSTIC)，San Antonio，TX)測定了總血清T3濃度。通過ELISA使用市售試劑盒(總甲腺原氨酸(總T4)ELISA試劑盒，產品#1100，阿爾法診斷公司(ALPHA DIAGNOSTIC)，San Antonio，TX)測定了總血清T4濃度。
應用上述通用方法獲得下述的實驗數據。這些方法在計時和大鼠體重等方面可經過小的改變。
體內性能研究結果 優選的T3的氨基酸和肽結合物的AUC和dAUC(delta-AUC) 在甲狀腺功能減退的大鼠中口服施用T3鈉或氨基酸結合物甘氨酸-T3 HCl(G-T3)后總T3和TSH的藥物動力學評價 將T3鈉、G-T3、V-T3、I-T3、Y-T3、A2-T3、P2-T3或F2-T3以等摩爾劑量施用于由于在評價前約一周切除了甲狀腺而導致的甲狀腺功能減退的Sprague-Dawley大鼠(12μg/kg T3；HED～120μg T3鈉；每組n＝6)。在0小時(給藥前)、給藥后1、2、4、6、8和12小時采集血清，通過化學發光免疫分析法(Immulite CIA)分析總T3和TSH。總T3和總T3Δ(0小時基線以上的增加)的藥物動力學參數總結在表1中。與用T3鈉給藥的動物相比，在用G-T3、V-T3、I-T3、Y-T3、P2-T3或F2-T3給藥的大鼠中觀察到了總T3(圖4、9、11、13、17和19)和總T3Δ(圖5、10、12、14、18和20)有更逐步的增加，伴有緩釋藥物動力學性質。在給藥后1小時，用T3鈉給藥的動物的總T3的平均水平為577ng/ml，與此相比，用G-T3、V-T3、I-T3、Y-T3、P2-T3和F2-T3給藥的動物的總T3的平均水平分別為327.3、429.5、432.7、403.3、431和433.1ng/ml。申請人注意到，對于A2-T3，這些值可以存在一些改變(
圖15和16)。T3鈉的總T3的Cmax為685.5ng/dL，與此相比，G-T3的總T3的Cmax為539ng/dL。用T3鈉給藥的動物的AUC最末值為5230ng.h/dL，與此相比，用G-T3給藥的動物的AUC最末值為4555ng.h/dL，各化合物的總T3的生物利用度大約是相等的。總T3Δ參數顯示與總T3參數類似的性質。T3鈉的總T3的Tmax為3.2小時，與此相比，G-T3的總T3的Tmax增加到了4小時。
與T3鈉相比，對G-T3觀察到總T3和總T3Δ的AUC最末和Cmax的變異性(CV％)降低了(表1)。值得注意的是，G-T3的總T3Δ的Cmax的變異性(14％)約為在施用T3鈉后觀察到的變異性(27.9％)的一半。繪制各動物的總T3(圖6)和總T3Δ(圖7)的濃度曲線，說明與T3鈉相比，來自G-T3的T3吸收的變異性降低了。繪制各動物的總T3(圖21)和總T3Δ(圖22)的結合物濃度曲線，說明與T3鈉相比，來自G-T3、V-T3、I-T3、Y-T3、P2-T3和F2-T3的T3吸收的變異性降低了。
TSH水平響應于G-T3、V-T3、I-T3、Y-T3、P2-T3、A2T3、F2-T3或T3鈉的施用而迅速降低，并且顯示出類似的藥物動力學性質(圖8和23-29)。在給藥后1小時后水平迅速降低，并且持續下降直至6小時。各化合物的TSH從8小時水平至12小時水平出現了小的增加。
當與T3鈉相比時，G-T3提供了T3的延遲釋放，并伴有總T3Cmax降低、Tmax增加和大約相等的生物利用度。G-T3降低了總T3和總T3Δ的Cmax和AUC最末的變異性。響應于G-T3或T3鈉的施用，觀察到了TSH水平有類似的降低。
本發明的前藥可用作甲狀腺功能減退的激素替代療法。例如，前藥如Gly-T3將優選地提供與T3鈉相當的生物利用度，但是，相對于T3鈉的立即釋放而言，具有較慢的吸收速率和降低的T3峰水平。臨床前研究已經證明本發明的前藥當在大鼠中與T3鈉相比時具有延遲的吸收、降低的Cmax和大約相等的生物利用度。
表1.總T3和總T3Δ藥物動力學參數 表2.口服施用T3鈉后單獨動物的總T3(ng/dL) 表3.口服施用G-T3后單獨動物的總T3(ng/dL) 表4.口服施用T3鈉后單獨動物的總T3Δ(ng/dL) 表5.口服施用G-T3后單獨動物的總T3Δ(ng/dL) 表6.口服施用T3鈉后單獨動物的TSH(μIU) 表7.口服施用G-T3后單獨動物的TSH(μIU) 表8.T3對比于T3結合物-總T3(ng/dL)對比于時間 表9.T3對比于T3結合物-總T3Δ(ng/dL)對比于時間 表10.T3對比于T3結合物-TSH(μIU)對比于時間
權利要求
1.包含至少一種肽碘甲腺原氨酸或其鹽以及至少一種非肽碘甲腺原氨酸或其鹽的組合物。
2.權利要求1的組合物，包含Gly-T3或其鹽以及T4或其鹽。
3.權利要求1的組合物，包含Gly-T4或其鹽以及T3或其鹽。
4.組合物，包含Gly-T3或其鹽以及Gly-T4或其鹽。
5.治療甲狀腺疾病的方法，該方法包括給人患者口服施用碘甲腺原氨酸前藥或其鹽，其中所述的前藥包含與肽載體的C-末端共價結合的單獨的碘甲腺原氨酸，其中載體肽少于5個氨基酸。
6.權利要求5的方法，其中所述的碘甲腺原氨酸是T3。
7.權利要求5的方法，其中所述的碘甲腺原氨酸是T4。
8.權利要求6的方法，其中所述的載體肽是單獨的氨基酸。
9.權利要求6的方法，其中所述的載體肽是Gly、Lys、Glu、Ile、Tyr、Val、Ala-Ala、Pro-Pro、Glu-Glu或Phe-Phe。
10.權利要求8的方法，其中所述的前藥是鹽形式。
11.權利要求8的方法，其中所述的鹽形式是HCl鹽、乙酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、磷酸鹽或酒石酸鹽。
12.權利要求8的方法，其中所述的鹽形式是HCl鹽。
13.權利要求8的方法，其中所述的前藥是Gly-T3或其鹽。
14.權利要求8或13的方法，其中所述的病癥是甲狀腺功能減退。
15.權利要求8或13的方法，其中所述的病癥是抑郁癥。
16.Gly-T3。
17.Ile-T3。
18.Tyr-T3。
19.Ala-Ala-T3。
20.Val-T3。
21.Pro-Pro-T3。
22.Phe-Phe-T3。
23.Gly-T4。
24.Ile-T4。
25.Tyr-T4。
26.Ala-Ala-T4。
27.Val-T4。
28.Pro-Pro-T4。
29.Phe-Phe-T4。
30.T4-Glu。
31.T4-Glu-Glu。
32.T4-Lys。
33.Glu-T4。
34.Glu-Glu-T4。
35.Lys-T4。
全文摘要
本發明涉及包含T3和/或T4的氨基酸和肽結合物的組合物。T3或T4通過肽載體的N-末端、C-末端、側鏈與至少一個氨基酸共價連接，和/或在肽鏈內散在。還討論了保護和施用活性劑的方法以及治療甲狀腺疾病的方法。
文檔編號A01N37/18GK101305099SQ200680041560
公開日2008年11月12日 申請日期2006年9月8日 優先權日2005年9月8日
發明者J·S·芒克里夫, T·米克爾, L·奧龍, T·皮卡里羅 申請人:夏爾有限責任公司