專利名稱：喹啉衍生物及含有其的melk抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于抑制MELK活性的喹啉衍生物、其制備方法及含有所述化合物作為活性成分的藥物組合物。
背景技術：
MELK (母系胚胎亮氨酸拉鏈激酶(maternal embryonic leucinezipper kinase))之前被識別為snfl/AMPK絲氨酸-蘇氨酸激酶家族的一名新成員，所述家族參與哺乳動物的胚胎發育(Heyer BS et al.，DevDyn.1999Aug215 (4):344-51)。所述基因經證明在以下方面中發揮重要作用:干細胞更新(Nakano I et al., J Cell Biol.2005Augl, 170 (3): 413-27)、細胞周期進展(Blot J et al., Dev Biol.2002Janl5, 241 (2):327-38 ；Seong HA et al., BiochemJ.2002Febl, 361(Pt3):597-604)和前-mRNA 剪接(Vulsteke V et al., J BiolChem.2004Mar5, 279(10):8642-7.Epub2003Dec29)。另外，近來通過使用含有 23，040 個基因的全基因組cDNA微點陣的基因表達分布分析證明，MELK在乳癌中是上調的(Lin ML etal.,Breast Cancer Res.2007 ；9 (I): R17, W02006/016525, W02008/023841) 事實上，MELK在數種癌細胞中是上調的，所述癌細胞為例如肺癌細胞、膀胱癌細胞、淋巴瘤細胞和宮頸癌細胞(參見，W02004/031413, W02007/013665和W02006/085684，將它們公開的內容并入本申請作為參考)。對多種人組織和癌細胞系進行的Northern印跡分析證明，MELK在大多數乳癌和細胞系中以明顯高的水平過表達，但在正常生命器官(心臟、肝臟、肺和腎臟)中未表達(W02006/016525)。另外，siRNA抑制MELK的表達，而該抑制已被證明顯著抑制人乳癌細胞的生長。因此，在多種類型的癌癥的治療中，MELK被認為是用于癌癥治療的合適靶標。本發明發明人致力于開發有效的MELK抑制劑且已發現了可選擇性抑制MELK活性的化合物。
發明內容
本發明涉及以下(I)至(33)。(I)由下式表示的化合物或其藥用鹽:
權利要求
1.由下式表示的化合物或其藥用鹽:
2.權利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R4為氫原子或鹵素且Rltl1為氫原子。
3.權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中R1為R1A[R1A表示氰基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基或-CO-R5a (其中R5a表示C1-C6烷基或C3-Cltl環烷基)]， R2為R2a{R2A表示任選取代的芳基，其可具有選自C組取代基的取代基；任選取代的芳族雜環基團，其可具有選自H組取代基的取代基；或 -NR6aR7a[其中R6a表示氫原子且R7a表示-(CH2)n-Ricw (其中n表示0_6的整數且Ricia表示任選取代的C3-Cltl環烷基，其可具有選自D組取代基的取代基；任選取代的芳基，其可具有選自E組取代基的取代基；脂族雜環基團，其可取代有C1-C6烷基；芳族雜環基團，其可具有選自I組取代基的取代基)或1^和R7a與相鄰的氮原子一起形成任選取代的雜環基團，其可具有選自F組取代基的取代基]}， R3為R3A(R3A表示任選取代的芳基，其可具有選自G組取代基的取代基；或任選取代的芳族雜環基團，其可具有選自H組取代基的取代基)，和R4為氫原子或鹵素，和 上述取代基C至I是各自獨立選自以下取代基組的1-3個取代基: C組取代基:鹵素、羥基、C1-C6烷氧基和二(C1-C6烷基)氨基； D組取代基:羥基、C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、脂族雜環基-(C1-C6亞烷基)(其中所述脂族雜環基可具有氨基、羥基X1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基或鹵素作為取代基)X1-C6烷基氨基-(C1-C6亞烷基)、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亞烷基)(其中任意一個C1-C6烷基可具有羥基或氰基作為取代基且其中C1-C6烷基中的氫原子可被氘原子代替)、氨基A1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基 )氨基、C1-C6氨基烷基羰基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6亞烷基)羰基氨基、脂族雜環基團(其中所述脂族雜環基團可具有C1-C6烷氧基作為取代基)和脂族雜環基_擬基氣基； E組取代基:鹵素、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亞烷基)(其中所述C1-C6亞烷基可具有羥基作為取代基)、氨基、C2-C7烷酰基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6氨基烷基和脂族雜環基-(C1-C6亞烷基)(其中所述脂族雜環基可具有C1-C6烷基作為取代基)； F組取代基:氨甲酰基、氨基、C1-C6氨基烷基、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亞烷基)、C1-C6烷基氨基-(C1-C6亞烷基)、脂族雜環基-(C1-C6亞烷基)和脂族雜環基團，所述基團可取代有C1-C6烷基； G組取代基:齒素、輕基、氰基、C1-C6燒基、C1-C6燒氧基、二氟甲氧基、C1-C6氨基燒基、C1-C6烷基氨基-(C1-C6亞烷基)、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亞烷基)、氨基X1-C6烷基磺酰基氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、(C1-C6烷基)酰脲基、芐基酰脲基和脂族雜環基團； H組取代基:鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、氨甲酰基、二甲基氨基丙基氨基擬基和氣基環己基氣基擬基； I組取代基:脂族雜環基團(其中所述脂族雜環基團可具有C1-C6烷基、氨基或C1-C6烷基氨基作為取代基)；脂族雜環基-(C1-C6亞烷基)；脂族雜環基-氨基(其中所述脂族雜環基可具有C1-C6烷基或氨基作為取代基)；二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亞烷基)K1-C6氨基烷基氧基；二 (C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亞烷基)氧基；二 (C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亞烷基)氨基；環己基(其中所述環己基可具有氨基或C1-C6氨基烷基作為取代基)。
4.權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中R1為-CO-R5a(其中R5a具有與權利要求3所述相同的含義)。
5.權利要求4的化合物或其藥用鹽，其中R5a為C1-C6烷基或C3-Cltl環烷基。
6.權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中R1為氰基。
7.權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中R1為C1-C6烷基磺酰基。
8.權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中R1為甲基磺酰基。
9.權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中R2為_NR6AR7A(其中R6a和R7a具有與權利要求3所述相同的含義)。
10.權利要求9的化合物或其藥用鹽，其中R6a為氫原子且儼為-(CH2)n-Rltw(其中n和Ricia各自具有與權利要求3所述相同的含義)。
11.權利要求9的化合物或其藥用鹽，其中R6a和R7a與相鄰的氮原子一起形成任選取代的雜環基團，其可具有選自權利要求3所述的F組取代基的取代基。
12.權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中R2為哌啶-4-螺-3’-吡咯烷-1-基；任選取代的哌啶基，其可具有選自權利要求3所述的F組取代基的取代基；或任選取代的哌嗪-1-基，其可具有選自權利要求3所述的F組取代基的取代基。
13.權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中R2為任選取代的芳基，其可具有選自權利要求3所述的C組取代基的取代基。
14.權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中R2為任選取代的苯基，其可具有選自權利要求3所述的C組取代基的取代基。
15.權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中R3為任選取代的芳基，其可具有選自權利要求3所述的G組取代基的取代 基；或任選取代的芳族雜環基團，其可具有選自權利要求3所述的H組取代基的取代基。
16.一種藥物組合物，其包含權利要求1-15中任一項的化合物或其藥用鹽作為活性成分。
17.—種MELK抑制劑，其包含權利要求1-15中任一項的化合物或其藥用鹽作為活性成分。
18.—種MELK表達調節劑，其包含權利要求1-15中任一項的化合物或其藥用鹽作為活性成分。
19.一種抗腫瘤劑，其包含權利要求1-15中任一項的化合物或其藥用鹽作為活性成分。
20.用于涉及MELK過表達的疾病的治療劑和/或預防劑，其包含權利要求1-15中任一項的化合物或其藥用鹽作為活性成分。
21.權利要求20的治療劑和/或預防劑，其中所述疾病為癌癥。
22.權利要求21的治療劑和/或預防劑，其中所述癌癥選自乳癌、肺癌、膀胱癌、淋巴瘤和子宮癌。
23.治療和/或預防涉及MELK過表達的疾病的方法，其中向有此需要的受試者給藥有效量的權利要求1-15中任一項的化合物或其藥用鹽。
24.權利要求1-15中任一項的化合物或其藥用鹽，其用于治療和/或預防涉及MELK過表達的疾病。
25.權利要求1-15中任一項的化合物或其藥用鹽在制備用于涉及MELK過表達的疾病的治療劑和/或預 防劑中的用途。
全文摘要
本發明涉及由式(I)表示的化合物。
文檔編號A01N43/42GK103153063SQ201180047405
公開日2013年6月12日 申請日期2011年7月28日 優先權日2010年7月30日
發明者松尾洋, 久田升二, 中村佑輔, F.阿梅德, R.亨特利, J.R.瓦爾克, H.德科爾內茲 申請人:腫瘤療法科學股份有限公司