制備殺蟲化合物的方法
【專利說明】制備殺蟲化合物的方法
[0001] 相關申請的相互引用
[0002] 本申請要求下列美國臨時專利申請的利益:2014年8月13日提交的系列號62/036， 861; 2014年5月22日提交的系列號62/001，929;和2013年10月17日提交的系列號61/892， 137,這些申請公開的全部內容在此清楚地引入本申請作為參考。
【背景技術】
[0003] 本申請涉及有效和經濟的合成化學方法，用于制備殺蟲硫醚和殺蟲亞砜。此外，本 申請涉及需要用于其合成的某些新的化合物。將有利的是有效和高收率由商業可得原料制 備殺蟲硫醚和殺蟲亞砜。
【發明內容】
[0004] 以下定義適用于整個本說明書中所用的術語，除非另外在具體情況下受限。
[0005] 如本申請所用的術語"烷基"表示支化或未支化的烴鏈。
[0006] 除非另外指明，否則本申請單獨使用的術語"環烷基"為飽和環狀烴基，例如環丙 基、環丁基、環戊基、環己基。
[0007] 如本申請所用作為另一基團一部分的術語"硫基"是指用作兩個基團之間連接基 的硫原子。
[0008] 如本申請單獨或作為另一基團一部分所用的術語"鹵素"或"鹵代"是指氯、溴、氟 和碘。
[0009] 下面在方案1中詳細描述本申請的化合物和方法。
[0010] 方案 1
[0011]
[0012] 其中alkyl =烷基
[0013] 在方案1的步驟a中，將4-硝基吡唑進行鹵代和還原，從而產生3-氯-1H-吡唑-4-胺 鹽酸鹽（la)。通過使用濃（37wt% )鹽酸（HC1)從而在3-碳上出現鹵化。使用三乙基硅烷 (Et3SiH)和在氧化鋁上的鈀(Pd/Al 203)從而出現還原，其中在氧化鋁上的鈀優選為約1至 1 Owt %，更優選約5wt %。該反應可以在約0°C-約40°C，優選約10°C-約20 °C的溫度下進行。 該反應可以在極性質子溶劑，例如甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)，優選乙醇中進行。令人驚奇地 發現，在約l〇°C和約20°C之間進行該反應的同時，在該步驟中使用約1至約4當量，優選約 2.5至約3.5當量的三乙基硅烷，可以提供摩爾比為10:1的所需鹵代產品3-氯-1H-吡唑-4-
[0014]在方案1的步驟b中，在堿，優選無機堿，例如碳酸氫鈉(NaHC03)存在下，在約0°C至 約40°C，優選0°C至約20°C下，使用乙酸酐(Ac20)酰化3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽，從而生成 N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（lb)。令人驚奇地發現，為了完成該反應，也為了避免過酰 化作用，在3-位置上必須存在氯取代基。此處公開了在3-位置上沒有鹵素的對比例，其生成 了雙酰化的產品（參見"CE-1"）。此外，與使用氯基團的產率相比，在3-位置具有溴基的對比 例提供了令人驚奇地低產率產品（"CE-2"）。
[0015]在方案1的步驟C中，在氫化物源，優選硼氫化鈉(NaBH4)、酸源例如Br Φ nsted酸或 路易斯酸，優選路易斯酸，優選三氟化硼合乙醚(BF3 · Et20)存在下，將N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（lb)還原，從而生成3-氯-N-乙基-1H-吡唑-4-胺(7a)。令人驚奇地發現，反應產 率受三氟化硼合乙醚(購自不同的供應商，目前優選Sigma Aldrich產品號為175501)質量 的影響很大。
[0016] 在方案丄的步驟d中，將3-氯-N-乙基-1H-吡唑-4-胺(7a)與表示為ClChOM-Cf 烷基-S-R1的酰氯反應，從而生成殺蟲的硫釀（le) j1選自C1-C4-鹵代烷基和C1-C4-烷基-C3 -C6_鹵代環烷基，優選R1選自CH2CH2CF 3或CH2 (2，2-二氟環丙基）。在堿，優選碳酸氫鈉存在下， 進行該反應，從而生成殺蟲的硫醚(7b)。在四氫呋喃(THF)和水的混合物中進行偶合。令人 驚奇地發現，由于氯基在吡唑環的3-位置（參見"CE-2"），因此由該合成路線生產的硫醚 (7b)僅僅是單乙酰代的。應當注意到令人驚奇地發現使用酰氯是重要的，與活性羧酸(參見 CE-4)相比。
[0017] 表示為α(Χ=0)&-〇4-烷基-S-R1(其中R1是CH2CH 2CF3)的酰氯可以通過使用亞硫 酰氯對3_( (3，3，3-三氟丙基)硫基)丙酸進行氯化而制備。可以通過在2，2-二甲氧基-2-苯 基苯乙酮引發劑和長波長紫外燈存在下，在惰性有機溶劑中，通過光化學自由基偶合3-巰 基丙酸和3,3,3_三氟丙烯制備3-((3,3,3_三氟丙基)硫基)丙酸。盡管需要化學計量量的3-巰基丙酸和3，3,3_三氟丙烯，由于其沸點低，因此通常需要過量的3,3,3_三氟丙烯來補償 常規的損失。通常使用約1 -約1 Omo 1 %，優選5mo 1 %的引發劑2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮。 有時，將長波長紫外光稱為"黑光"，且其范圍為約400-約365nm。光化學偶合在惰性有機溶 劑中進行。通常的惰性溶劑必須保持液體至約-50°C，必須對自由基條件保持相對惰性，且 必須在反應溫度下溶解反應物。優選的惰性有機溶劑是芳族和脂肪族烴例如甲苯。反應進 行的溫度也沒有嚴格規定，但是通常優選為約_50°C至約35°C。首先，重要的是將溫度保持 在低于3,3,3_三氟丙烯的沸點，即約-18°C至約_16°C。在通常的反應中，將惰性有機溶劑冷 卻到低于約_50°C，且將3,3,3_三氟丙烯冒泡(bubbled)入溶劑中。加入3-巰基丙酸和2,2_ 二甲氧基-2-苯基苯乙酮，且打開長波功能(366nm)的UVP燈(4瓦）。在3-疏基-丙酸充分轉化 之后，關掉燈并除去溶劑。
[0018] 在2,2'_偶氮二(4-甲氧基_2,4_二甲基)戊腈(V-70)引發劑存在下，在約0°C至約 40°C的溫度下，在惰性有機溶劑中，使用3，3，3-三氟丙烯低溫自由基引發偶合3-巰基丙酸， 也可以制備3_((3,3,3_三氟丙基)硫基)丙酸。盡管需要化學計量量的3-巰基丙酸和3,3,3_ 三氟丙烯，由于其沸點低，因此通常需要過量的3,3,3_三氟丙烯來補償常規的損失。通常使 用約1-約lOmol %，優選5mol %的引發劑V-70。在惰性有機溶劑中進行低溫自由基引發偶 合。通常，惰性有機溶劑必須保持液體至約_50°C，必須對自由基的條件保持相對惰性，且必 須在反應溫度下溶解反應物。優選惰性有機溶劑是甲苯(PhMe)、乙酸乙酯(EtOAc)和甲醇。 反應進行的溫度為約〇°C_約40°C。首先，重要的是將溫度保持在低于3,3,3_三氟丙烯的沸 點下，即約-18°C至約_16°C。將溶液冷卻到低于約_50°C，然后將3,3,3_三氟丙烯轉入反應 混合物中。在室溫下攪拌24小時后，將反應混合物加熱到約50 °C 1小時，從而分解任意殘留 的V-70引發劑，接著進行冷卻并除掉溶劑。
[0019]在方案1的步驟e中，在銅鹽(例如氯化亞銅（I)(CuCl)、氯化銅（II)(CuCl 2)和碘化 亞銅（I) (Cul)，優選為CuCl)、碳酸鉀(K2C03)和N，N'-二甲基乙烷-1，2-二胺存在下，將殺蟲 的硫醚(7b)與lif化P比啶(例如，3-碘P比啶或3-溴P比啶)反應，從而生成殺蟲的硫醚（1 e)。該方 法在約50 °C至約110 °C的溫度下，在極性溶劑例如乙腈(MeCN)、二氧六環或N，N-二甲基甲酰 胺中進行。該合成方法相對于已知的雜芳基化方法更簡單，并且可以降低原料的成本。
[0020]在方案1的步驟f中，在甲醇中使用過氧化氫(H202)氧化硫醚（le)，從而生產所需殺 蟲的亞砜(If)。 實施例
[0021 ]下列實施例用于更好地舉例說明本申請的方法。
[0022]化合物實施例
[0023] 實施例1.3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽（la):
[0025] 在一個1000mL裝配有機械攪拌器、溫度傳感器和氮氣(N2)入口的多頸圓柱形夾套 反應器中，裝入4-硝基吡唑（50.0g，429mmol)和在氧化鋁上的鈀（5的％，2.5 8)。加入乙醇 (150mL)，然后緩慢加入濃鹽酸(37 %，180mL)。將反應冷卻到15°C，然后在1小時內經由滴液 漏斗緩慢加入三乙基硅烷（17lmL，1072mmo 1)，同時將內部溫度保持在15°C。將反應在15°C 攪拌72小時，之后通過Celite?襯墊過濾該反應混合物，然后使用溫和的乙醇（4〇°C，2X l〇〇mL)清洗該襯墊。分離該組合的濾液，然后將該含水層(底層)濃縮到~100mL。加入乙腈 (200mL)，然后將得到的懸浮液濃縮到~100mL。加入乙腈(200mL)，然后將得到的懸浮液濃 縮到~100mL。加入乙腈(200mL)，然后將得到的懸浮液在20°C攪拌1小時并過濾。使用乙腈 (2 X 100mL)清洗該濾餅，并在20°C的真空下干燥，從而獲得一種白色固體(la和1H-吡唑-4-胺為~10:1的混合物，65.5g，99%) "HNMRHOOMHzJMSO-dsWlO.SSAsJH)，8.03(s，lH) EIMS:m/zll7〇
[0026] 實施例2·Ν-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（lb):
[0028] 在100mL的三頸圓底燒瓶中裝入3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(5.00g，32.5mmolWP 水(25mL)。在10分鐘內緩慢加入碳酸氫鈉（10地