專利名稱：一種工業化生產3r,4r－3－[(1r)－叔丁基二甲基硅氧乙基]－4－乙酰氧基－2－氮雜環 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及式(I)所示的3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環丁酮(簡稱為4-AA)的不對稱合成。發明制備的4-AA是工業生產碳青霉烯和青霉烯類藥物的關鍵中間體。
式1.
背景技術：
氮雜環丁酮類化合物3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環丁酮(式(I)，簡稱為4-AA)是新型高效抗菌素藥物碳青霉烯和青霉烯類藥物合成的關鍵中間體，如用于合成碳青霉烯類抗生素亞胺培南、美羅培南、法羅培南和帕尼培南等。
4-AA有3個手性中心，因此存在8個立體異構體，有很大的合成難度。關于4-AA的合成工藝已有文獻綜述，但大部分工藝都存在合成路線長、總收率低、操作繁瑣、成本高等缺點，因而限制了式4-AA的工業化生產。日本Takasago公司采用手性催化劑(R)-BINAP-Ru不對稱催化2-苯甲酰氨甲基-3-羰基丁酸酯(式(II))制備式(III)化合物((2S，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸酯)，繼而制備4-AA。但該法需在高溫和/或高壓(100kg/cm2)情況下才能得到高立體選擇性(＞97％ee)、高化學選擇性(94∶6)的式(II)化合物(見式2)。
式2.
發明內容
鑒于目前4-AA合成方法存在的缺陷，本發明提供了一種利用由面包酵母生物催化2-苯甲酰氨甲基-3-羰基丁酸酯制得的((2S，3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸酯(式(IV)化合物)為原料，制備4-AA的方法(見式3)。式中R是低級烷基或支化低級烷基。
式3.
本發明包括如下步驟a、將式(IV)化合物進行C-3位構型翻轉，反應溫度為0℃～100℃，反應時間為0.5～24小時，反應產物不用提純，直接用于下一步操作；b、將a步所得式(V)化合物溶于溶劑中，脫除保護基，反應溫度為-20℃～60℃，反應時間為1～20小時；c、將b步所得式(VI)化合物參考專利EP0369691方法，經c步(環合)、d步(保護)、e步(氧化)三步反應制備4-AA。
步驟a所采用的構型轉化試劑是三苯基膦/DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)，所采用的溶劑是醇類、醚類或鹵代烴，具體為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種；步驟b所采用的脫保護試劑是酸、主族金屬氫氧化物，具體為甲磺酸、對甲基苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的一種或多種；所采用的溶劑是烷烴類、芳香類、醇類、醚類、酯類，具體為正己烷、正戊烷、石油醚、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一種或多種。
本發明的優點是(1)使用由面包酵母生物催化制得的式(IV)化合物原料制備4-AA，式(IV)化合物方便易得；(2)一次脫除三個保護基，有效地制備已知化合物(式(VI)化合物)，然后參考專利方法，制備4-AA。本發明方法具有成本低、收率高、反應條件易于實現且適合于大規模工業化生產4-AA等優點。與現有技術相比，具有較大的競爭優勢。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步詳細闡述本發明的制備方法。
1.(2S，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-苯甲酰氧基丁酸乙酯即式(V)化合物的制備(R＝Et)在0℃下，向(2S，3S)-2-苯甲酰氨甲基-3-羥基丁酸乙酯即式(IV)化合物(8.48g，32mmol；光學純度99.0％，HPLC)的四氫呋喃(200ml)溶液中依次加入三苯基膦(16.64g，64mmol)，苯甲酸(6.0g，48mmol)，偶氮二甲酸二乙酯(10.24ml，64mmol)，自然升溫到室溫，在室溫下攪拌1小時，將反應混合物減壓蒸餾，殘留泡沫狀物為式V化合物，不用處理，直接用于下一步。
2.(2S，3R)-2-氨甲基-3-羥基丁酸即式(VI)化合物的制備將上述操作中所得V溶于200ml甲醇中，并加入2M NaOH溶液(40ml，80mmol)，在室溫下攪拌過夜，然后用過量乙酸中和至pH＝7.5，減壓濃縮至于，殘留物用甲醇溶解后，濾除不溶物，濾液減壓濃縮至干，用乙腈重結晶，得式(VI)化合物(3.83g，90％；光學純度98.8％，HPLC)。
由于已經根據其特殊的實施方案描述了本發明，某些修飾和等價變化對于此領域的普通技術人員是顯而易見的且包括在本發明的范圍內。
權利要求
1.一種利用由面包酵母生物催化2-苯甲酰氨甲基-3-羰基丁酸酯制得的由下式表示的化合物為原料，制備4-AA的方法。 式(IV)化合物式中R是低級烷基或支化低級烷基。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于其中“低級烷基或支化低級烷基”是指含有1～6個碳原子的飽和烷基。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于該方法包括以下步驟(a)將式(IV)化合物進行C-3位構型翻轉；(b)將a步所得式(V)化合物溶于溶劑中，脫除保護基；(c)將b步所得式(VI)化合物參考專利方法，經c、d、e步三步反應制備4-AA。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中所采用的構型轉化試劑是三苯基膦/DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中所采用的溶劑是醇類、醚類或鹵代烴，具體為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中反應溫度為0℃～100℃，反應時間為0.5～24小時。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟b中所采用的脫保護試劑是酸、主族金屬氫氧化物，具體為甲磺酸、對甲基苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的一種或多種。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟b中所采用的溶劑是烷烴類、芳香類、醇類、醚類、酯類，具體為正己烷、正戊烷、石油醚、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一種或多種。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟b中反應溫度為-20℃～60℃，反應時間為1～20小時。
全文摘要
本發明提供了一種利用由面包酵母生物催化2－苯甲酰氨甲基－3－羰基丁酸酯制得的((2S，3S)－2－苯甲酰氨甲基－3－羥基丁酸酯為原料，制備4－AA的方法。本發明方法具有成本低、收率高、反應條件易于實現且適合于大規模工業化生產4－AA等優點。
文檔編號C12R1/85GK1932025SQ20061006867
公開日2007年3月21日 申請日期2006年9月8日 優先權日2006年9月8日
發明者趙志全, 孫彬, 彭立增 申請人:魯南制藥集團股份有限公司