用氨基酸緩沖的口服尼古丁制劑的制作方法

專利名稱：：用氨基酸緩沖的口服尼古丁制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及用于口內遞送尼古丁至受試者的含尼古丁的藥物制劑。該制劑包含一種或多種作為緩沖劑的氨基酸。特別關注的是內源性氨基酸。還考慮的是用于遞送尼古丁的方法和系統以及所述制劑的用途和制備。
背景技術：
：尼古丁依賴及其減少是一個期望的目標。最近幾年，隨著對吸食煙草的有害影響的認識，政府部門和各種健康團體以及其他相關組織已經開展了許多運動和項目來宣傳有關吸食煙草引起的不利健康影響的信息。此外，由于認識到這種有害影響，已經有許多項目涉及嘗試減少吸煙發生率。尼古丁是一種有機化合物并且是煙草的主要生物堿。尼古丁是香煙、雪茄、鼻煙等中使用的煙草中的主要成癮成分。尼古丁還是成癮藥物，吸煙者特征性地表現出在成功戒煙一段時間后有強烈的復吸傾向。尼古丁是世界上第二最常用的藥物，位于咖啡和茶中的咖啡因之后。000吸食煙草的主要問題是其對健康的巨大影響。據估計，吸煙相關的疾病每年會導致3-4百萬人死亡。根據美國疾病控制和預防中心報告(cigarettesmokingamongadults-UnitedStates,1995.MMWR1997;46:1217-1220)，在美國每年有大約500，000人因使用煙草而導致死亡。事實上，現已認識到過度吸煙是全世界的一個主要健康問題。吸食煙草的這種可怕后果已迫使許多醫學協會和衛生當局采取非常強有力的行動來反對使用煙草。即使當今許多發達國家中吸食煙草正在減少，但還是難以預見社會如何才能擺脫這種世界第二最常用藥物。在許多國家，特別是在欠發達國家，吸煙發生率仍然在上升。重度吸煙者能夠做的最有利的事是完全戒煙或至少減少他/她吸煙的頻率。然而經驗顯示，大多數吸煙者發現這極其困難，因為通常吸食煙草會導致依賴性障礙或成癮。世界衛生組織("WHO")在其國際障礙分類(InternationalClassificationofDisorders)中具有稱為"煙草依賴"的診斷。其他組織如美國精神病學協會(AmericanPsychiatricAssociation)稱為尼古丁依賴。通常認為，戒煙的這些困難是因那些重度吸煙者依賴尼古丁所致。然而，與健康相關的最重要的風險因素是在煙草燃燒過程中形成的物質，例如致癌的焦油產物、一氧化碳、^亞硝基胺、醛和氫氰酸。尼訂白勺柳尼古丁是衍生自煙草植物的可成癮的有毒生物堿C5H4NC4H7NCH3。尼古丁也可用作殺蟲劑。施用尼古丁(例如，以吸食香煙、雪茄或煙斗的形式施用)可使吸煙者產生令人愉悅的感覺。然而，吸煙對健康有害，因此，需要制定一種以令人愉悅和無害方式來替代施用尼古丁的方法，用于促進戒煙和/或替代吸煙。吸食香煙時，尼古丁迅速吸收入吸煙者的血液中并在吸入后約十秒內到達大腦。尼古丁的迅速吸收使吸食者立刻得到滿足感或快感。滿足感通常在吸食香煙的過程中持續，并且之后持續一段時間。吸煙的這種有毒、中毒、致癌和成癮性質提供了開發可用于打破吸煙陋習的方法、組合物和裝置的強烈動機。尼訂靴口口口—種減少吸煙的方式是以非吸煙的形式或方式提供尼古丁，并且已經開發出了一些產品來滿足這種需要。含尼古丁的制劑近年來已成為煙草依賴的主要治療劑。采用目前已知產品實現降低吸煙發生率的成功率相對較小。此領域的當前狀況包括行為途徑和藥理學途徑兩者。在最初采用某些行為或藥理學途徑戒煙而個別降低了吸煙發生率的煙草吸食者中，多于80%的煙草吸食者通常在約一年的時間內復吸和恢復吸煙陋習到他們原先的吸煙率。作為對希望戒煙的那些人的幫助，在市場上可獲得一些方式和形式的尼古丁替代品。已經描述了若干用于消除受試者使用煙草欲望的方法和手段，該方法和手段包括施用給受試者如(例如)以下專利中所述的尼古丁或其衍生物的步驟美國專利申請號5，810，018(含尼古丁的口服噴霧劑(oralnicotine-containingspray))、美國專利申i青號5，939，IOO(含尼古丁的微球(nicotine-containingmicrospheres))和美國專利申請號4，967，773(含尼古丁的錠劑(nicotine-containinglozenge))。已經報道了含尼古丁的滴鼻劑(Russell等人，BritishMedical.Tournal,Vol.286，p.683(1983):.Tarvis等人，Brit..T.ofAddiction,Vol.82,d.983(1987))。然而，滴鼻劑難以施用并且在工作或其他公共場所使用不方便。從美國專利申請號4，579，858、DE3241437和W093/12764可得知將尼古丁通過噴霧直接遞送進鼻腔的施用方式。然而，采用鼻腔用尼古丁制劑可能存在鼻腔局部剌激。這種施用困難還會導致所施用的尼古丁的量無法預計。已經報道了用于透皮施用尼古丁的皮膚貼劑的使用(Rose,inPharmacologicTreatmentofTobaccoDependence,(1986)pp.158-166，HarvardUniv.Press)。如今廣泛使用的含尼古丁的皮膚貼劑會引起局部剌激，并且尼古丁的吸收緩慢且受皮膚血液流速的影響。另外，模擬香煙的吸入裝置已知可用于吸入尼古丁蒸汽，如美國專利申請號5，167，242中所說明的。所述手段和方法解決了與尼古丁成癮相關的問題。—種可用作吸煙替代品和/或戒煙助劑的基于尼古丁的成功產品是口香糖^(30^"6@。該產品是得到了食品與藥品管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)認可的第一類尼古丁替代形式中的一種，并且仍然為最常用的一種尼古丁替代品。Nicorette⑧口香糖已投放約60個國家的市場好幾年。在這種口香糖中，尼古丁以分散于口香糖基質中的與不溶性陽離子交換劑(離子交換樹脂)的復合物的形式存在。由于咀嚼使尼古丁從口香糖中緩慢釋放，并且根據咀嚼技術(即緩慢咀嚼或積極咀嚼)在約30分鐘后可達到與吸食香煙時類似的血漿水平。該產品的有關專利是例如美國專利申請號3，877，468、美國專利申請號3，901，248和美國專利申請號3，845，217。現有技術及其問題W002/102357公開了帶包衣的含尼古丁的口香糖。這種口香糖在口腔內提供了尼古丁的改善的透粘膜吸收。從而實現了更佳的香煙樣滿足感和更迅速的吸煙欲望的減少。然而，W002/102357中所提出的大多數緩沖劑具有不良味道，需要在口香糖中加入一種或6多種調味劑以蓋過此不良味道。在緩沖劑列表中提及了某些甘氨酸鹽，但沒有提及這些鹽是否具有任何不為人喜的味道。WO2005/023227公開了含尼古丁的組合物，其中尼古丁被吸收進非種子生物來源(特別是來自藻類、細菌和/或真菌)的纖維素內和/或吸收至其上。與W002/102357—樣，W02005/023227中提出的大多數緩沖劑也具有不良味道。在緩沖劑列表中提及了某些甘氨酸鹽，但沒有提及這些鹽是否具有任何不為人喜的味道。0qawaTazuko等人的"篩選用于奎寧的苦味抑制劑分子印跡聚合物的使用，，(Screeningofbitterness-suppressingagentsforquinine:TheuseofmolecularlyimprintedpolymersJournalofPharmaceuticalSciences,Vol.94，No.2(Feb2005)，353-362)認為少數氨基酸可以抑制奎寧的苦味，但大多數氨基酸不能抑制這種苦味。盡管如此，Oqawa等人沒有公開氨基酸在含尼古丁的制劑中作為緩沖劑的任何效用。奎寧和尼古丁在化學和藥理學上非常不同，這意味著有關奎寧的教導內容不能同樣地應用于尼古丁。緩沖劑產生不良味道的問題可見于口腔遞送的所有其它含尼古丁的藥物制劑，例如口噴齊U、可咀嚼片齊U、片齊U、錠齊U、口香糖、膠囊齊iJ、充滿脂質的微凝膠齊iJ、口腔膜劑和不同糖果型制劑。因此，需要改善口腔遞送的含尼古丁的藥物制劑，以避免來自所使用的緩沖劑的不良味道。在本專利申請中公開為新的和發明性的許多緩沖化合物特別有用，因為它們是內源性氨基酸，即它們已存在于人體內。迄今為止，還沒有關于氨基酸在含尼古丁的藥物制劑中作為緩沖劑的效用方面的公開內容。US5，733，572公開了充氣微球，如在長的且未具體化的洗滌列表中所示出的，該充氣微球還可以包含尼古丁和某些氨基酸，但氨基酸不是用于緩沖目的，而是用于實現積蓄作用效果。
發明內容當配制旨在在口腔中溶解的醫用產品時，其感官特征是基本要求。除此之外，在許多情況下，需要在口腔中達到最佳pH以能夠實現活性成分被充分迅速地吸收。通過在產品中使用緩沖劑，可以調節所述pH。然而，藥學上適合的緩沖劑的數量有限，并且最常用的緩沖劑中的一些具有獨特的不良味道。因此，通常要向制劑中添加一種或多種調味劑來蓋過這些不良味道。此外，也可以在制劑中使用調味劑來實現具有令人愉快的味道的產品。使用無不良味道或具有比較淡的不良味道的緩沖劑的可能性有利于配制工作和減少調味過程的復雜性。許多氨基酸類型的緩沖劑無令人不愉快的固有味道，因此，本發明者發現在口服攝取的含尼古丁的產品中使用這類賦形劑是有益的。當選擇含尼古丁的制劑中的緩沖劑時，另一重要標準是毒性。許多常見氨基酸可以歸類為無害的，因為它們大量(每天若干克)存在于常見營養物中。在含尼古丁的制劑中使用氨基酸作為緩沖劑的其他優點包括無令人不愉快的氣味，許多所關注的氨基酸在USP/NF和Ph.Eur中都有專論，并且它們中的許多都可在非活性成分的FDA列表中找到。鑒于本領域已知的在試圖遞送尼古丁至受試者以實現尼古丁在受試者口腔內的7透粘膜吸收時的上述缺點，本發明提供了新的且改進了的產品、系統和方法，用于供受試者透過口腔內粘膜攝取尼古丁，同時避免來自所使用的緩沖劑的不良味道。本發明的目的是提供用于受試者攝取尼古丁的實用有效產品以及方法和系統，和避免這些先前已知的產品和方法的缺點。本發明提供包含任何形式的尼古丁的口服制劑，該制劑用至少一種氨基酸緩沖，并且如果所述至少一種氨基酸的pH調節能力不足，則其還包含pH調節化合物。本發明還提供了用于遞送任何形式的尼古丁至受試者的方法，該方法包括向受試者施用包含任何形式的尼古丁的口服制劑至該受試者口腔中，并且如果需要，使口服制劑中的任何形式的尼古丁能在口腔唾液中釋放并被吸收進入受試者的體循環內，以及用于制備所述口服制劑的方法。在口噴劑中，尼古丁可直接被利用，因此它不需要如上所述在唾液中釋放。從而，在上文句子中和下文及權利要求書中的對應句子中插入了短語"如果需要"。本發明還提供了用于實現吸煙或使用含煙草材料的欲望減小的方法和/或在沒有吸煙的情況下提供吸煙滿足感的方法，該方法包括以下步驟用上述口服制劑至少部分地替代含煙草的材料，向受試者施用包含任何形式的尼古丁的口服制劑至該受試者口腔中，并且如果需要，使口服制劑中的任何形式的尼古丁能在口腔唾液中釋放并被受試者吸收。此外，本發明提供了用于遞送任何形式的尼古丁至受試者的系統，該系統包含所述口服制劑和至少一種實現吸煙或使用煙草欲望減小的其他手段，以及用于實現吸煙或使用煙草欲望減小和/或在沒有吸煙的情況下提供吸煙滿足感的系統，該系統包含上述口服制劑和至少一種用于實現吸煙或使用煙草欲望減小的方法。所述系統可以是這樣的系統，在該系統中至少其他方法選自通過口噴劑、鼻噴劑、透皮貼劑、吸入裝置、錠劑、片劑和腸胃外方法、皮下方法和透粘膜方法施用；或其他煙草使用方法。通過在所述口服制劑中使用氨基酸作為唯一的緩沖劑或作為主要緩沖劑，解決了上述有關所用緩沖劑的不良味道的問題。此外，從毒性觀點來看，上文所述的這種緩沖劑可以認為是令人滿意的。具體實施方式如本文所用，術語"口服制劑"或類似術語旨在表示適合置于口腔內用于將尼古丁大致遞送至口腔粘膜的所有制劑。術語"口內遞送"在本文中旨在表示通過口腔任意組織對有效成分的吸收來遞送進全身血液循環。術語"完全減小"或"完全"在本文中旨在表示完全減少或基本上完全減少。術語"控制釋放"旨在表示在受試者口腔中從口服制劑釋放尼古丁，由此通過對口服制劑進行主動吸吮或其他操作來控制釋放的尼古丁的量。術語"緩慢釋放"旨在表示在進行吸吮或其他操作一段時間(例如數分鐘至一小時)后使尼古丁從口服制劑釋放。術語"單位制劑"旨在表示一口服制劑單位。術語"短暫"旨在表示非持久的改變，在此基礎上相關狀態(例如生物學或生理學狀態)在一段時間后將會回到其在所述改變之前的值或行為。術語"口頰"和"口腔"在本文中旨在涉及口腔內的所有組織或組織的任何部分。胃,口月隱ll預期用于口腔遞送尼古丁的大多數劑型受益于使用所選氨基酸作為唯一的緩沖劑或主要緩沖劑。這些制劑包括(例如)口噴劑、口香糖、片劑、口融片、錠劑、硬糖、耐嚼糖果、橡皮糖、膠囊齊U、口腔膜劑和液劑以及用于口腔內吸入和肺吸入的粉劑。某些制劑是口噴劑。這些制劑是可用于實現尼古丁透過口腔粘膜快速吸收的離散劑型。口噴劑可以直接噴入口腔中或者噴入舌下。下面的實例3公開了根據本發明的口噴劑的制備。根據本發明的口香糖中口香糖基質的量為總口香糖芯的15-80重量％，并且優選約40-80重量％。當采用尼古丁本身時或采用被吸收形式時，用于緩慢釋放尼古丁的口香糖基質的量通常在更高的范圍內。口香糖基質可以是本領域已知的任何常規性質的口香糖基質。例如，其可包含容易從商業來源獲得的天然或合成來源的口香糖基質。天然的口香糖基質包括(例如)糖膠、節路頓膠(jelutong)、李乞德卡斯比膠(lechidecaspi)、索荷膠(soh)、西愛克膠(siak)、卡梯奧膠(katiau)、索娃膠(sorwa)、巴拉塔膠(balata)、潘達爾膠(pendare)、馬拉亞膠(malaya)和桃樹膠、天然考曲科(cautchouc)和天然樹脂如達瑪樹脂和乳香。合成的口香糖基質是如下物質的混合物-彈性體(例如聚合物和/或可咀嚼性物質)、-增塑劑(例如樹脂、彈性體和/或溶劑)、-填料(例如調質劑和/或水不溶性佐劑)、-軟化劑(例如脂肪)、-乳化劑、-蠟、-抗氧化劑、-和抗粘著劑(例如，乙烯基聚合物和/或親水性樹脂)其他口香糖基質的例子是樹膠，包括瓊脂、藻酸鹽、阿拉伯膠、豆角膠、角叉菜膠、印度膠、瓜耳膠、剌梧桐樹膠、果膠、黃蓍膠、剌槐豆角膠、結冷膠和黃原膠。膠凝劑的例子包括阿拉伯樹膠、淀粉、白明膠、瓊脂和果膠。當任何形式的尼古丁和一種或多種緩沖劑被摻入根據本發明的口香糖基質中時，可以采用各種各樣的口香糖組合物和一定量的口香糖基質。可以根據消費者的偏好和使用目的制備在尼古丁水平、尼古丁分布和其他添加劑方面不同的口香糖產品。下面接下來的是有關根據本發明的可用的口香糖、片劑、口融片、口噴劑、軟膠囊劑、硬糖、口腔膜劑、橡皮糖和耐嚼糖果的實例。基于所述實例，還可以想象出其他可用的實施例。緩沖劑尼古丁從口腔吸收進入體循環取決于唾液的pH、血漿的pH和尼古丁的酸堿平衡，尼古丁的酸堿平衡在37t:下為約pKa=7.8。假設唾液的pH為6.8，則僅約10%的尼古丁將會為不帶電的堿形式。因此，為了促進尼古丁以游離堿形式(其為主要通過粘膜吸收的形式)吸收，必須增加唾液的pH。在pH為9.0時，多于90X的尼古丁將會是容易吸收的游離堿形式。根據本發明，通過利用物質、制劑或其他手段來緩沖口服制劑，該物質、制劑或其他手段至少部分包含氨基酸，優選內源性氨基酸和/或其鹽。如上所述，許多氨基酸類型的緩沖劑不具有令人不愉快的固有味道。此外，從毒性的觀點來看，可以將許多常見氨基酸尤其是內源性氨基酸歸類為無害的，因為它們大量(每天若干克)存在于常見營養物中。在選擇可在含尼古丁的制劑中用作緩沖劑的氨基酸時，應該優選使用如下標準中的至少一些1)pKa的范圍是8，0_9，6(因為在25"下系統應該在高于尼古丁的pKa值的pH范圍內被緩沖)。2)水中溶解度大于約10g/kg。3)從毒性觀點來看是可用的。4)優選已經在無尼古丁的藥物制劑中用作緩沖劑。最有用的氨基酸在下面的表1中列出。表1尤其有用的M某酸。化合物CAS號pKa值(范圍為8-9，6)在水中的溶解度，g/kg精氨酸74-79-39，00182，6a)天冬酰胺70-47-38，7325，1谷氨酸56-86-09，588，6r)b)谷氨酰胺56-85-99，0042甘氨酸56-40-69，58250，9組氨酸71-00-19，0943，5異亮氨酸73-32-59，6034，2亮氨酸61-90-59，5822，0賴氨酸56-97-19，16極易溶解a)b)甲硫氨酸63-68-39，0856苯丙氨酸63-91-29，0927，910<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>a)據報道在非含尼古丁的藥物制劑中用作緩沖劑。b)水中溶解度低或者值不確定。氨基酸標上上標的數據取自"化學和物理手冊"(HandbookofChemistryandPhysics)，第85版；表7_1("作為蛋白質的基本組成的20個標準氨基酸"(20standardaminoacidsthatarethebasicconstituentsofproteins))禾口表7—2("有生4t^(介值的氛基酸禾口相關4t合凈勿"(Aminoacidsandrelatedcompoundsofbiochemicalimportance))。對緩沖進行設計以便在口服制劑融化、分解或溶解過程中能實現在升高的pH值下短暫緩沖受試者的唾液。由于這種改變是短暫的，經一定時間后PH將會回到其正常值。通過利用所述唾液pH的所述改變(在這里為增加)，與未對唾液進行根據本發明的緩沖時尼古丁的吸收相比較，尼古丁在口腔中的透粘膜吸收發生了改變，例如增加。另外，由于根據本發明的尼古丁在口腔中的透粘膜吸收比未根據本發明進行緩沖的尼古丁的吸收快，所以將會使更少量的尼古丁被吞咽到達胃腸(G.I.)道。到達胃腸道的尼古丁將會經受首過代謝，這會減少可被吸收的完整尼古丁的總量。這意味著，沒有與緩沖劑一同施用的尼古丁的生物利用率通常將會比與緩沖劑一起施用時的生物利用率低。本發明的其他實施例包括聯合使用氨基酸和其他緩沖劑或pH調節化合物緩沖的口服劑型，其他緩沖劑或PH調節化合物優選選自諸如鉀或鈉之類的堿金屬或銨的碳酸鹽(包括碳酸氫鹽或倍半碳酸鹽)、磷酸鹽、甘油磷酸鹽或檸檬酸鹽，以及它們的混合物。其他實施例可涵蓋使用氨基酸和不同磷酸鹽系統，例如磷酸三鈉、磷酸氫二鈉；和磷酸三鉀、磷酸氫二鉀，以及氫氧化鈣、甘氨酸鈉、氨丁三醇以及它們的混合物。堿金屬碳酸鹽和磷酸鹽是優選的另一種緩沖劑或pH調節化合物。為了進一步增加緩沖能力而不會相應地增加pH，在具體的實施例中，人們可以在第一緩沖劑中使用第二緩沖劑或輔助性緩沖劑，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀緩沖劑。另外，可以向制劑中加入強堿例如氫氧化鈉，以便增加制劑的堿性性質。從而，應該力求保持令人愉快的味道。第二緩沖劑或輔助性緩沖劑可以選自優選用于該目的的堿金屬碳酸氫鹽。因此，本發明的其他實施例可以包含氨基酸和堿金屬碳酸鹽或磷酸鹽與堿金屬碳酸氫鹽的混合物。在下面的實例中提供了一些可用的混合比。在具體的實施例中，緩沖劑和可選的pH調節化合物在口服制劑中的量優選足以暫時保持口腔內唾液的PH高于7，例如pH為7-10。尼古丁可以不同的形式施用，例如以不同的復合物或鹽的形式施用。本領域技術人員可容易地計算出實現不同尼古丁施用形式的pH增加所需的緩沖劑和可選的pH調節化合物的量。pH增加的程度和持續時間取決于所使用的緩沖劑的類型和量以及在下面段落中進一步描述的那些。藩成/分根據本發明，本發明的口服制劑包含任何形式(例如游離堿、鹽或復合物形式)的尼古丁。關于尼古丁，旨在包括尼古丁(3-(1-甲基-2-吡咯烷基)_吡啶)，關于其堿形式，包括合成的尼古丁以及來自煙草植物或其部分(例如單種煙草屬植物或它們的組合)的尼古丁提取物；或可藥用鹽。尼古丁化合物應該為唾液可溶解的形式或者可使尼古丁容易迅速釋放進口腔唾液中，并且還可使尼古丁隨后容易從口腔唾液吸收進受試者的體循環中。當尼古丁主要為尼古丁的樹脂酸鹽復合物(NRC)形式時，它的尼古丁釋放在存在緩沖劑的情況下可得到改善。在優選的實施例中，任何形式的尼古丁選自游離堿形式的尼古丁、尼古丁鹽、尼古丁衍生物如尼古丁陽離子交換劑、尼古丁包合復合物或任何非共價結合的尼古丁，結合至沸石的尼古丁、結合至纖維素或淀粉微球的尼古丁，以及它們的混合物。許多尼古丁鹽是已知的，并且可以使用，例如在表2中提供的鹽，優選為單酒石酸鹽、酒石酸氫鹽(也稱為酸式酒石酸鹽或酒石酸氫鹽二水合物)、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽和/或鹽酸鹽。表2用于尼古丁鹽形成的可用的酸酸酸與尼古丁的摩爾比*甲酸21乙酸31丙酸31丁酸312-曱基丁酸31123-甲基丁酸3:1戊酸3:1月桂酸3:1棕櫚酸3:1酒石酸2:1種檬酸2:1蘋果酸2:1草酸2:1苯甲酸1:1龍膽酸1:1沒食子酸1:1苯乙酸3:1水楊酸1:1鄰苯二甲酸1:1苦味酸2:1磺基水楊酸1:1鞣酸1:5果膠酸1:3褐藻酸1:2鹽酸2:1氯柏酸1:1硅鴒酸1:1丙酮酸2:1谷氨酸1:1天冬氨酸1:1*制備時的推薦摩爾比包合復合物可以是尼古丁-環糊精(1-1)復合物，例如尼古丁-e-環糊精。合適的陽離子交換劑在下面的表3中給出并且在美國專利申請號3，845，217中有進一步的公開。優選的是聚丙烯酸酯尼古丁陽離子交換劑，例如來自Rohm&Haas的Amberlite系列。表3代表件的陽離子奪換劑名稱交聯聚合物類型制造商AmberliteIRC50AmberliteIRP64AmberliteIRP64MBIO-REX70AmberliteIR118AmberliteIRP69AmberliteIRP69MBIO-REX40AmberliteIR120Dcwex50Dowex50WDuoliteC25LewatitS100Io跳C240WofatitKPS200Amberlyst15DuoliteC-3DuoliteC-10LewatitKSZerolit215DuoliteES-62BIO-REX63DuoliteES-63DuoliteES-65Ohelex100DowChelatingResinA-lCMS印hadexC-25SESephadexC—25二乙烯基苯-曱基丙烯酸二乙烯基苯-甲基丙烯酸二乙烯基苯-甲基丙烯酸二乙烯基苯-丙烯酸苯乙烯-二乙烯基苯苯乙烯-二乙烯基苯苯乙烯-二乙烯基苯酚醛樹脂苯乙烯-二乙烯基苯苯乙烯-二乙烯基苯苯乙烯-二乙烯基苯苯乙烯-二乙烯基苯苯乙烯-二乙烯基苯苯乙烯-二乙烯基苯苯乙烯-二乙烯基苯笨乙烯-二乙烯基笨酚醛樹脂酚醛樹脂酚醛樹脂酚醛樹脂苯乙烯-二乙烯基苯苯乙烯-二乙烯基苯笨乙歸-二乙婦基笨酚醛樹脂苯乙烯-二乙烯基苯苯乙烯-二乙烯基苯葡聚糖葡聚糖Rohm&HaasRohm&HaasRohm&HaasBIO-RADLab.Rohm&HaasRohm&HaasRohm&HaasBIO-RADLab.Rohm&HaasDowChemicalDowChemicalChemicalProcessCoFarbenfabrikenBayerIonacChem.I.G.FarbenWolfenRohm&HaasChemicalProcessChemicalProcessFarbenfabrikenBayer.ThePermutitCo.ChemicalProcessBIO-RADLab,ChemicalProcessChemicalProcessBIO-RADLab.DowChemicalCompanyPharmaciaFineChemicalsPharmaciaFineChemicals可以將一種或多種添加劑加入本發明口服制劑中。添加劑在下面的段落"用于口服制劑的其他添加劑"中有進一步描述。尼訂如月隱i沖白媳禾口儲根據本發明的任何形式的尼古丁可被配制成給受試者提供能達到一定效果的量。該效果可以是在未吸煙的情況下提供吸煙滿足感。施用任何形式的尼古丁的另一種效果可以是減小吸煙或使用煙草的欲望。該效果也可以是既能減小所述欲望又能在未吸煙的情況下提供吸煙滿足感。尼古丁的量應該足以給受試者提供這樣的效果。當然，該量可以因人而異。根據本發明，口服制劑的實施例包括這樣的實施例在該實施例中以每單位劑量的口服制劑中游離堿形式的尼古丁計算，任何形式的尼古丁的存在量為0.05-8mg。在不同的實施例中，以每單位劑量中游離堿形式的尼古丁計算，該量可以包括O.1、0.5、1、2、3、4、5、6或8mg。其他優選的實施例可包括這樣的實施例在該實施例中，以每單位劑量的口服制劑中游離堿形式的尼古丁計算，任何形式的尼古丁的存在量為0.5-6mg。以每單位劑量的口服制劑中游離堿形式的尼古丁計算，更優選的實施例所包含的任何形式的尼古丁的量為0.5-5mg。在不同的實施例中，任何形式的尼古丁可分布在口服制劑中。尼古丁在整個口服制劑中的不同分布將意味著以不同的方式將尼古丁施用給受試者。因此這就提供了幾種根據不同對象基于吸煙或使用煙草欲望的不同需要而調整口服制劑的組成的可能性。下面的實例中公開了不同的這類實施例。肝口月隱,誦忝力口齊ll可以將強堿如氫氧化鈉加入制劑中，以便使制劑產生弱堿性。可任選將其他添加劑加入至口服制劑中。任選的添加劑包括至少一種或多種選自如下物質的添加劑溶劑，例如乙醇和水；共溶劑，例如丙二醇；穩定劑，例如防腐劑，如抗氧化劑；軟化劑，例如山梨糖醇和甘油；增稠劑，例如膠態二氧化硅；粘合劑，例如黃原膠；填充劑，例如甘露糖醇、異麥芽糖醇、可可粉和交聯聚乙烯吡咯烷酮；增溶劑，例如聚山梨酯80和Atmos300;橡膠、類脂屏障，例如蔗糖脂肪酸酯和氫化植物油；成膜劑，例如豬明膠、普魯蘭多糖、角叉菜膠、果膠、剌槐豆膠和黃原膠；乳化劑，例如果膠、大豆卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、蓖麻油和泊洛沙姆；助流劑，例如膠態二氧化硅；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；涂層劑，例如蓖麻油和山梨糖醇；融化介質，例如植物油；甜味劑、調味劑、芳香劑、涼爽劑、增強劑、著色劑、維生素、礦物質、氟、口氣清新劑、牙齒增白劑及其混合物。根據本發明，可任選將這類添加劑的至少一種加入產品中。必須加入增強劑以增強從口腔透粘膜吸收尼古丁。必須加入甜味劑以改善味道。甜味劑包括一種或多種合成的糖或天然糖，即適合用作甜味劑的任何形式的糖類，以及所謂的人造甜味劑，例如糖精、糖精鈉、阿斯巴甜如NutraSweet⑧、乙酰舒泛或乙酰舒泛K、乙酰舒泛鉀、索馬汀、甘草素、三氯蔗糖、二氫查爾酮、阿力甜、奇異果素、應樂果甜蛋白、甜菊糖(stevside)和紐甜(neotame)。合適的甜味劑可選自糖醇，例如山梨糖醇、木糖醇；單糖，包括從甘蔗和甜菜提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也稱為葡萄糖)、果糖(也稱為左旋糖)和乳糖(也稱為奶糖)；山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖醇糖漿(或氫化的淀粉水解產物)、異麥芽糖醇、乳糖醇；以及糖的混合物，包括葡萄糖漿(例如淀粉水解產物、含有右旋糖、麥芽糖和一系列復合糖的混合物)；轉化糖漿(例如含右旋糖和果糖混合物的由轉化酶(也稱為蔗糖酶或e-呋喃果糖苷酶)轉化的蔗糖)、高含糖量的糖漿(例如含特殊的左旋糖、右旋糖、麥芽糖、乳糖醇、蔗糖、樹脂、糊精和高等糖的混合物的糖蜜和蜂蜜)；以及麥芽或麥芽提取物。調味劑和芳香添加劑可包含一種或多種合成的或天然的掩蓋味道的調味劑或芳化劑。調味劑和芳香劑可以選自香精油，包括切細的花、葉、皮或搗成漿狀的整個水果的蒸餾物、溶劑提取物或冷壓榨物，其包含醇、酯、醛和內酯的混合物；香精，包括香精油的稀溶液或共混成與水果(例如草莓、懸鉤子和黑醋粟)的天然香味匹配的合成化學試劑的混合物；人造的和天然的釀造物和酒類調味劑，例如科涅克白蘭地酒、威士忌酒、浪姆酒、杜松子酒、雪利酒、波爾圖葡萄酒和葡萄酒；煙草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，包括從洗干擦凈的水果例如檸檬、橙和酸橙壓榨的汁；綠薄荷、胡椒薄荷、冬青、肉桂、可可、香草、甘草、薄荷醇、桉樹、八角、堅果(例如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃、可拉果)、杏仁、葡萄干；以及粉末、面粉或植物材料部分，包括其量不會顯著影響尼古丁水平的煙草植物部分，例如煙草屬植物部分，以及姜。著色添加劑可以選自經批準用于食品添加劑的染料。穩定添加劑可以選自抗氧化劑，包括維生素E(即生育酚)、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、依地酸和依地酸鹽；以及防腐劑，包括檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸。優選的實施例包含作為穩定劑的抗氧化劑，更優選包含抗氧化劑維生素E和/或丁基化羥基甲苯(BHT)。用于遞送ft何形式的尼古丁至受i式者的方法本發明可用于以多種方式遞送尼古丁至受試者(人)。根據本發明的一個實施例，用于遞送任何形式的尼古丁至受試者的方法包括如下步驟a)向受試者施用根據本發明的含有任何形式的尼古丁的口服制劑至該受試者口腔中，以及b)如果需要，使口服制劑中任何形式的尼古丁能在口腔唾液中釋放并被吸收進入受試者的血漿。用于遞送任何形式的尼古丁的方法還可以包括如下步驟c)在一段時間內以連續的方式施用任何形式的尼古丁至受試者。這一時間段可以是至少5、10、20、30或40分鐘。用于實現,吸煙或使用煙草的欲望減小的方法本發明的另一特征是利用本發明來減小吸煙欲望的能力。根據本發明的用于實現對吸煙或使用含尼古丁煙草產品的欲望減小和/或在沒有吸煙的情況下提供吸煙滿足感的方法包括如下步驟a)用無煙草的含尼古丁口服制劑至少部分地替代含尼古丁的煙草產品，b)向受試者施用包含任何形式的尼古丁的口服制劑至該受試者口腔中，以及c)如果需要，使口服制劑中任何形式的尼古丁能在口腔唾液中釋放并被受試者吸收。在另一個實施例中，根據本發明的方法還包括在一段時間內以連續的方式施用任何形式的尼古丁至受試者的步驟。這一時間段可以是至少5、10、20、30或40分鐘。用于遞送尼古丁至受試者的方法的其他實施例可包括將口服制劑的施用與至少一種用于實現吸煙或使用煙草的欲望減小的其他方法結合起來的步驟。含尼古丁的材料可以是用于(例如)抽吸、鼻吸或咀嚼的材料，并且可以包括香煙、雪茄、煙斗用煙葉、鼻煙、無煙煙草(snus)和嚼用煙草。吸鵬婦煙剖微割條麵/l、本發明還可用于減小吸煙或使用煙草的欲望。還可用于使受試者持續具有滿足的感受或感覺，并且避免恢復嗜欲，在最初的嗜欲緩解后可以實現持續的嗜欲緩解。可通過以諸如允許尼古丁被持續吸收之類的方式使用口服制劑來實現持續的嗜欲緩解。只要受試者的血漿尼古丁水平維持在足以獲得這種感受感覺的水平，受試者持續的嗜欲緩解和/或滿足的感受或感覺就會持續。受試者可以通過在一段時間內(例如5、10、20、30或40分鐘或更長)使用口服制劑來實現上述目的，例如通過控制釋放(如通過分劑量使用)引起尼古丁的緩慢釋放來實現。襯吸鵬婦煙剖勺谷愧對于一些使用者來說，由于若干原因例如健康、經濟、社會或行為原因，目標可能是完全停止使用尼古丁。中止吸煙或使用煙草的欲望可以通過隨時間推移逐漸進一步減少任何形式的尼古丁的量來實現。在本發明的具體實施例中，上述用于實現嗜欲緩解的方法還可包括隨時間推移逐漸減少上述口服制劑的尼古丁含量，以便實現完全緩解煙草嗜欲的步驟。不同類型的吸煙者是在不同的血漿尼古丁水平時達到嗜欲減輕的感覺。這當然會影響根據本發明的口服制劑的各個類型的施用方案。不同類型的吸煙者包括(例如)峰值追求者或渴望血漿尼古丁水平穩定地處于戒斷癥狀水平以上的吸煙者。—種策略可以是減少施用口服制劑的頻率。其他實施例包括改變所述口服制劑中的尼古丁劑量以及聯用這兩種手段。另外，該策略可包括基本上無任何形式的尼古丁的口服制劑。這種口服制劑可以在治療階段末期在嗜欲較低或基本上不存在時施用。用于遞送尼古丁和實現,嗜欲緩解的系統根據本發明，存在用于遞送任何形式的尼古丁至受試者，特別是用于實現嗜欲緩解的系統。這種系統包括根據本發明的口服制劑和至少一種用于實現吸煙欲望減小的其他手段。根據本發明的另一系統還可以是用于實現吸煙或使用煙草欲望減小和/或在沒有吸煙的情況下提供吸煙滿足感的系統。這種系統包括根據本發明的口服制劑和至少一種用于實現吸煙或使用煙草的欲望減小的其他方法或手段。其他方法和手段還可以是選自如下的相伴隨的或同時進行的方法通過口噴劑、鼻噴劑、透皮貼劑、吸入裝置、錠劑、片劑和腸胃外方法、皮下方法和透粘膜方法施用；或者使用煙草。在具體的實施例中，至少一種其他方法包括施用尼古丁。口服制劑的使用如上所述，根據本發明的口服制劑的用途可以包括實現吸煙和使用煙草欲望的快速減小和/或持續減小和/或完全減小，或在沒有吸煙的情況下提供吸煙感覺。選擇尼古丁的劑量使得任何形式的尼古丁的作用能給予受試者獨特的感知和滿足感。口服制劑的使用也可以是根據本發明的單獨使用或者與藥物濫用領域已知的其他手段或方法聯合使用。具體來講，本發明可以與上面段落中的方法中所述的其他手段聯合使用。這種用法可以引起吸煙或使用煙草的欲望迅速減小。其他實施例包括使吸煙或使用煙草的欲望緩慢減小。治療和處理用涂根據本發明的口服制劑可用于治療和處理。所述治療可以是對選自如下的疾病的處理煙草或尼古丁依賴、阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森病、圖雷特氏綜合征、潰瘍性結腸炎和中止吸煙后的體重控制。尼古丁也可用于根據本發明的口服制劑來處理所述疾病。此外，尼古丁可用于制備根據本發明的含尼古丁的口服制劑來用于處理所述疾病。口月隱l陽格根據本發明的口服制劑基本上按照本領域已知的方法制備。示例性的但非限制性的制備方法在下面的皿中提供。在下面的，中描述的是口香糖的混合、滾壓和開溝紋以及口香糖的壓制。下面的，還提供了有關制備本發明的其他實施例的信息。便利的是，可按照本領域已知用于配制(例如)緩沖劑的方法同時制備根據本發明的添加劑組合物(例如緩沖系統)。根據所摻入的緩沖系統的物理特性，可方便地將緩沖系統與組合物的液體部分或與組合物的固體部分一同加入。在緩沖系統作為細小粉末獲得的情況下，當然最方便的是將那些粉末與其他添加劑的固體粉末部分一同加入。然后分析和包裝最終產物。尼古丁的分析根據本發明的尼古丁的吸收和效果的分析可根據本領域已知的標準方法進行，例如使用用于測定受試者血漿中的尼古丁或其代謝產物的生物分析法。下關于本發明實施例的實例是示例性的和非限制性的。基于下面的實例，技術人員還可設想本發明的其他實施例。用于制備以下制劑的批量可根據實際需要和實際生產設備進行改變。如果不另外說明，則將本領域已知的工藝和設備用于下面的制備。在下面的實例中，所使用的氨基酸是L-精氨酸、甘氨酸和N-甘氨酰甘氨酸。技術人員可考慮將L-精氨酸、甘氨酸和N-甘氨酰甘氨酸換成一種或多種其他氨基酸，例如選自上表1的氨基酸，因此根據現有方法改變氨基酸的量。此外，技術人員可容易地計算出是否需要添加pH調節化合物。因此，在下面的某些實例中，除了緩沖劑外，還添加了pH調節化合物。實例1片劑具有2mg尼古丁的275mg片劑成分在組合物中的量(mg)尼古丁酒石酸氫鹽二水合物6.118<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制備過禾呈:將上述成分混合。然后根據本領域已知的方法通過直接壓制將該共混物壓成片劑。實例2口融片這是一種旨在在融化物質粘附于口腔粘膜上時在口腔中融化的片劑，在口腔粘膜處尼古丁得以沉積以進入組織。具有2mg尼古丁的400ms口融片<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制備過禾呈:該制劑的制備在室溫下進行。融化一部分脂肪組分(即植物油)。加入固體組分(即尼古丁鹽、可可粉、緩沖劑、甘露糖醇、二氧化鈦、甜味劑和調味劑)并混合。固體組分粒度的減小通過在輥軋精磨機中研磨該混合物來進行。如果固體組分已達到所需粒徑，如通過在與脂肪組分混合前進行研磨達到所需粒徑，則可免除輥軋精磨。在可能的輥軋精磨機處理后，將混合物與其余的融化植物油混合或將混合物再融化(在固化時)并與其余的融化植物油混合。熔融物的混合在合適的攪拌器中進行。加入液體組分，即大豆卵磷脂。然后利用合適的技術，例如模塑、擠出或凝結(包括在需要時在適當的預處理后香錠化(pastillation))來制成片劑。還可以使用本領域已知的其他合適制備方法。實例3A口噴劑毎臺升含14.3mg尼古丁目.dH為9.0的尼古丁口噴劑<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實例3B口噴劑每毫升含14.3mg尼古丁且pH為9的尼古丁口噴劑批暈1000ml<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>在實例3A和3B中，以及在下面的某些實例中，通過加入足量的pH調節化合物來增加氨基酸緩沖劑的PH調節能力。制備過程:混合物11.將純化水裝入容器中。2.加入泊洛沙姆，在進入下一步驟前其應該在混合過程中溶解。3.加入甜味劑、甘氨酸(或L-精氨酸)和碳酸氫鈉。4.繼續攪動直至所有組分溶解。混合物II5.將乙醇裝入容器中。6.加入左旋薄荷醇并繼續攪動直至溶解。7.加入丙二醇、調味劑、甘油和涼爽劑。繼續攪拌直至溶液均勻。辭鍾昆A8.將混合物2倒入混合物1中并攪動直至獲得均勻溶液。9.將尼古丁加至該溶液，同時輕輕攪動。10.測量該溶液的pH值。通過加入鹽酸調節pH值至9。11.加入適量純化水至批量。攪拌溶液直至獲得澄清溶液。實例4膠囊劑尼古丁軟膠囊劑2mg成分%(w/w)芯成分尼古丁游離堿2.2%中鏈甘油三酯86.6%調味劑和甜味劑7.8%L-精氨酸2.9%膠態二氧化硅0.5%內殼成分蔗糖脂肪酸酯60.0%氫化植物油40.0%外殼成分豬明膠80.0%山梨糖醇18.0%甘油2.0%重量比芯/內殼/夕卜殼64/30/6膠囊總重量142mg用涂:無縫軟膠囊是以其球形且薄的、無縫的明膠殼層為特點的軟明膠膠囊。與常規生22產的旨在用于咀嚼或吞服的軟明膠膠囊相比，薄的殼層使得該膠囊適用于口腔溶解產品。制備過禾呈:無縫軟膠囊是通過形成由兩個或更多個同心層組成的液滴來制備。該液滴通過將不同的液體供料通過同心噴嘴而形成。最外邊的噴嘴提供由明膠和添加劑如增塑劑組成的親水性溶液。一個或多個內噴嘴提供親脂性液體(如油脂、甘油三酯)，在該親脂性液體中分散有一種或多種活性物質。所形成的液滴的親脂性中心和親水性周邊確保在殼和芯內容物之間有良好的相分離。然后讓形成的膠囊接受后續處理步驟，例如冷卻、干燥、洗滌以及尺寸和形狀的選擇。實例5A硬糖具有2mg尼古丁的尼古丁硬糖成分%(w/w)純化水異麥芽糖醇78.0麥芽糖醇的75%溶液19.5尼古丁酒石酸氫鹽二水合物0.2L-精氨酸1.6調味劑0.7總計跳0塊重量3.5g尼古丁/塊2mg制備過禾呈:1.將純化水、異麥芽糖醇和麥芽糖醇溶液加至不銹鋼燒杯中。在連續混合期間進行混合并加熱。2.停止加熱并冷卻至135-140°C。加入尼古丁酒石酸氫鹽二水合物并混合直至完全分散。在12(TC下加入L-精氨酸并混合直至分散。3.加入調味劑，混合直至均勻。4.倒入模中，讓其冷卻。實例5B硬糖具有2mg尼古丁的尼古丁硬糖23<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>塊重量1.0g尼古丁/塊2mg制備過程:1.將純化水、異麥芽糖醇和麥芽糖醇溶液加至不銹鋼燒杯中。在連續混合期間進行混合并加熱。2.停止加熱并冷卻至135-140°C。加入尼古丁酒石酸氫鹽二水合物并混合直至完全分散。加入N-甘氨酰甘氨酸、碳酸鈉并在12(TC下混合直至分散。3.加入調味劑，混合直至均勻。4.倒入模中，讓其冷卻。實例6口腔膜劑具有2mg尼古丁的尼古丁雙展薄膜<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>制備過稈(第1部分)1.將普魯蘭多糖、黃原膠、剌槐豆膠、角叉菜膠和果膠混合在一起。2.將熱水加至該混合物。3.加入三氯蔗糖和山梨糖醇，混合至溶解。冷卻至室溫。4.預混合聚山梨酯80、Atmos300、著色劑、薄荷醇和調味劑，并加至共混物中。5.加入酒石酸然后加入尼古丁游離堿，并混合。6.將普魯蘭多糖溶液澆注在所需厚度的基底上并用熱空氣干燥。制備過程(第2部分):1.將普魯蘭多糖、黃原膠、剌槐豆膠、角叉菜膠、果膠、L-精氨酸和碳酸鈉混合在一起。2.將熱水加至該混合物。3.加入三氯蔗糖和山梨糖醇，混合至溶解。冷卻至室溫。4.預混合聚山梨酯80、Atmos300、著色劑、薄荷醇和調味劑，并加至共混物中。5.將普魯蘭多糖溶液澆注在所需厚度的基底上并用熱空氣干燥。制備(第3部分)1.將注塑薄膜(含活性成分)和注塑薄膜(含緩沖劑)彼此鋪疊并輕輕壓在一起。2.切成所需的尺寸。如24mmx33mm是合適的。如有必要，可將隔離層放置在含有活性成分的注塑薄膜和含有緩沖劑的注塑薄膜之間，以便避免這兩層薄膜之間發生化學反應。還可以考慮多層口腔膜劑。實例7橡皮糖儲lmg尼訂白勺尼古頂錯<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>制備過禾呈:1.加熱異麥芽糖醇至熔點并加入甜味劑，讓該混合物冷卻。2.將果膠溶液、L-精氨酸和調味劑加至冷卻的混合物。3.加入尼古丁酒石酸氫鹽二水合物，充分混合。4.利用本領域已知的方法，用所需形狀和尺寸的淀粉模注塑。實例8耐嚼糖果儲lmg尼訂白勺尼訂而寸麵果<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>制備過禾呈1.加熱異麥芽糖醇至熔點并加入甜味劑，讓該混合物冷卻。2.將植物油、L-精氨酸和調味劑加至冷卻的混合物。充分混合。3.加入尼古丁酒石酸氫鹽二水合物。充分混合。利用本領域已知的方法，在模子中注塑或擠出，并切成所需的尺寸。實例9A壓制口香糖實例9A具有2mg尼古丁的含尼古丁壓制口呑糖<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>制備過禾呈:1)將尼古丁樹脂復合物與親水的水溶性成分即山梨糖醇共混。2)將在水中幾乎是不可溶的疏水成分即蓖麻油加熱至合適的溫度直至獲得溶液。3)將在1)中獲得的共混物在用力攪拌下加至溶液2)中。4)將上述3)中的共混物冷卻低于室溫，并與口香糖基質和其他添加劑共混。5)如有必要，將上述4)中的共混物進行篩濾以移除團聚體，并通過直接壓制的方式壓成口香糖。實例9B具有2mg尼古丁的尼古丁壓制口呑糖<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>制備過程描述:1)混合將包含口香糖基質、甜味劑和助流劑的口香糖基質粉末混合物與活性物質、調味劑、助流劑、人造甜味劑、緩沖劑和潤滑劑共混。2)制片如有必要，將上述共混物進行篩濾以移除團聚物，并通過直接壓制的方式壓成口香糖。糊10誦討混A、艦.禾口飛勾^燃口翻<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>制備過禾呈:混合、滾壓和開溝紋通過常規方法來完成。將雙E形刮刀攪拌器用于將口香糖基質與制劑的其他組分混合。在攪拌器中軟化口香糖基質。通過加熱(利用加熱套)和混合，口香糖基質變得有塑性。因此，可將軟化的基質與液體組分和作為粉末混合物的固體材料混合。將該溫熱的料塊以堆疊在手推車上的托盤上的料塊形式取出并保存在空調區域直至開始下一步驟。這是用來冷卻該口香糖。此后，進行滾壓和開溝紋。將口香糖擠出成厚的糖片，通過多組壓光輥滾壓該糖片至合適的厚度。開溝紋輥(通常是兩組)將該糖片切成合適尺寸的塊。然后將糖片轉移至空調區域的托盤上，在這里糖片被冷卻而使得它們脆得足以破裂。然后將來自空調區域的口香糖片通過破碎器，該破碎器是一種旋轉滾筒，將該糖片沿溝紋分成獨立的口香糖塊。在分揀步驟分揀出變形的口香糖。將可接受的口香糖通過金屬檢測器而進一步進行檢查。權利要求一種緩沖過的含尼古丁的口服藥物制劑，其特征在于將其用至少一種氨基酸和/或其鹽緩沖，并且其特征在于當所述至少一種氨基酸和/或其鹽的pH調節能力不足時，其包含pH-調節化合物。2.根據權利要求1所述的口服制劑，其特征在于在所述至少一種氨基酸中，存在至少一種內源性氨基酸。3.根據權利要求2所述的口服制劑，其特征在于所述至少一種內源性氨基酸選自精氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和纈氨酸。4.根據權利要求3所述的口服制劑，其特征在于所述至少一種內源性氨基酸選自天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和纈氨酸。5.根據權利要求1所述的口服制劑，其特征在于所述至少一種氨基酸選自磺基丙氨酸、N-甘氨酰甘氨酸和鳥氨酸。6.根據前述任一項權利要求所述的口服制劑，將所述口服制劑以所述口服制劑口服施用給受試者后所述受試者唾液的pH會升高0.2-4個pH單位的方式進行緩沖。7.根據權利要求6所述的口服制劑，將所述口服制劑以所述口服制劑施用給受試者后所述受試者唾液的pH會升高0.5-2個pH單位的方式進行緩沖。8.根據前述任一項權利要求所述的口服制劑，將所述口服制劑用氨基酸和一種或多種緩沖劑和/或一種或多種PH調節化合物一起進行緩沖，所述一種或多種緩沖劑和/或一種或多種PH調節化合物選自諸如鉀或鈉之類的堿金屬或銨的碳酸鹽，包括碳酸氫鹽或倍半碳酸鹽、甘氨酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽或檸檬酸鹽，包括磷酸三鈉、磷酸氫二鈉；磷酸三鉀、磷酸氫二鉀和氫氧化鈣、甘氨酸鈉、氨丁三醇；以及它們的混合物。9.根據權利要求l-8中任一項所述的口服制劑，其中所述任何形式的尼古丁選自尼古丁鹽、游離堿形式的尼古丁、尼古丁衍生物如尼古丁陽離子交換劑、尼古丁包合復合物或任何非共價結合的尼古丁；結合至沸石的尼古丁；結合至纖維素或淀粉微球的尼古丁；以及它們的混合物。10.根據權利要求9所述的口服制劑，其中所述尼古丁包合復合物是環糊精復合物，例如b-環糊精。11.根據權利要求9所述的口服制劑，其中所述尼古丁陽離子交換劑是聚丙烯酸酯陽離子交換劑。12.根據權利要求9所述的口服制劑，其中所述尼古丁鹽是單酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽和/或鹽酸鹽。13.根據權利要求1-10中任一項所述的口服制劑，其中以每單位劑量的所述游離堿形式的尼古丁計算，所述任何形式的尼古丁的存在量為0.05-8mg。14.根據權利要求13所述的口服制劑，其中以每單位劑量的所述游離堿形式的尼古丁計算，所述任何形式的尼古丁的存在量為0.l-6mg。15.根據權利要求14所述的口服制劑，其中以每單位劑量的所述游離堿形式的尼古丁計算，所述任何形式的尼古丁的存在量為2-5mg。16.根據權利要求1-15中任一項所述的口服制劑，其中可任選地是至少一種或多種添加劑選自溶劑、共溶劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、軟化劑、增稠劑、粘合劑、填充劑、增溶劑、橡膠、類脂屏障、成膜劑、乳化劑、助流劑、潤滑劑、涂層劑、融化介質、甜味劑、調味劑、芳香齊U、涼爽齊U、增強齊U、著色齊U、維生素、礦物質、氟、口氣清新齊iJ、牙齒增白劑以及它們的混合物。17.根據權利要求1-16中任一項所述的口服制劑，所述口服制劑為以下形式口噴劑、膠囊劑、口香糖、咀嚼片劑、片劑、口融片劑、錠劑、硬糖、耐嚼糖果、橡皮糖或口腔膜劑。18.根據權利要求1-17中任一項所述的口服制劑，所述口服制劑是不帶包衣的。19.一種用于遞送任何形式的尼古丁至受試者的方法，所述方法包括如下步驟a)向受試者施用根據權利要求1-18中任一項所述的口服制劑至所述受試者口腔內，以及b)如果需要，使所述口服制劑中所述任何形式的尼古丁能在所述口腔的唾液中釋放并被吸收進入所述受試者的體循環。20.—種用于遞送任何形式的尼古丁至受試者的系統，所述系統包含根據權利要求l-18中任一項所述的口服制劑和至少一種用于實現吸煙或使用煙草的欲望減小的其他手段或方法。21.—種用于實現吸煙或使用煙草的欲望減小和/或在沒有吸煙的情況下提供吸煙滿足感的系統，所述系統包含根據權利要求1-18中任一項所述的口服制劑和至少一種用于實現吸煙或使用煙草的欲望減小的其他手段或方法。22.根據權利要求20或21所述的系統，其中所述至少一種其他手段或方法是相伴隨的或同時進行的選自如下的手段或方法通過口噴劑、鼻噴劑、透皮貼劑、吸入裝置、錠劑、片劑和腸胃外方法、皮下方法和透粘膜方法施用；或者使用煙草。23.根據權利要求22所述的系統，其中所述至少一種其他手段或方法包括施用尼古丁。24.根據權利要求l-18所述的口服制劑的用途，用于實現吸煙或使用煙草的欲望快速減小和/或持續減小和/或完全減小和/或用于在沒有吸煙的情況下提供吸煙滿足感。25.根據權利要求1-18中任一項所述的口服制劑的用途，用于遞送任何形式的尼古丁至受試者。26.—種含尼古丁的片劑，所述片劑包含尼古丁酒石酸氫鹽二水合物、氨基酸、甘露糖醇或填充劑、黃原膠或另一種粘合劑、交聯聚乙烯吡咯烷酮或另一種崩解劑、一種或多種調味劑，以及一種或多種人造甜味劑。27.—種含尼古丁的口融片劑，所述口融片劑包含尼古丁酒石酸氫鹽二水合物、可可粉或另一種填料/調質劑/掩味劑、植物油或另一種融化介質、氨基酸、甘露糖醇或另一種稀釋齊U、大豆卵磷脂或另一種乳化齊U、著色齊U、人造甜味劑和調味劑。28.—種含尼古丁的口噴劑，所述口噴劑包含尼古丁游離堿、乙醇或另一種溶劑、氨基酸、泊洛沙姆或另一種增溶劑、依地酸二鈉或另一種穩定劑，以及人造甜味劑。29.—種含尼古丁的軟膠囊劑，所述軟膠囊劑的芯中包含尼古丁游離堿、中鏈甘油三酯或另一種親脂載體、調味劑、氨基酸和增稠劑，內殼中包含親水性殼形成材料，外殼中包含殼形成材料和軟化劑。30.—種含尼古丁的硬糖，所述硬糖包含尼古丁酒石酸氫鹽二水合物、異麥芽糖醇、麥芽糖醇、氨基酸和調味劑。31.—種含尼古丁的口腔膜劑，所述口腔膜劑包含尼古丁酒石酸氫鹽二水合物、黃原膠、剌槐豆膠、角叉菜膠、果膠、普魯蘭多糖、氨基酸、聚山梨酯、人造甜味劑和調味劑。32.—種含尼古丁的橡皮糖，所述橡皮糖包含尼古丁酒石酸氫鹽二水合物、異麥芽糖醇、果膠、氨基酸、人造甜味劑和調味劑。33.—種含尼古丁的耐嚼糖果，所述耐嚼糖果包含尼古丁酒石酸氫鹽二水合物、異麥芽糖醇、植物油、氨基酸、甜味劑和調味劑。34.—種含尼古丁的口香糖，所述口香糖通過直接壓制制備，所述口香糖包含如下物質尼古丁樹脂復合物、口香糖基質、氨基酸、一種或多種甜味劑、人造甜味劑、助流劑、調味劑和潤滑劑，以及可任選的疏水劑。35.—種含尼古丁的口香糖，所述口香糖通過混合、滾壓和開溝紋制備，所述口香糖包含如下物質尼古丁樹脂復合物、口香糖基質、甜味劑、調味劑和氨基酸。36.根據權利要求26-35中任一項所述的制劑，其中將所述氨基酸換成氨基酸與選自如下的緩沖劑的組合諸如鉀或鈉之類的堿金屬或銨的碳酸鹽，包括碳酸氫鹽或倍半碳酸鹽、甘氨酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽或檸檬酸鹽，包括磷酸三鈉、磷酸氫二鈉；磷酸三鉀、磷酸氫二鉀和氫氧化f丐、甘氨酸鈉、氨丁三醇；以及它們的混合物。37.根據權利要求1-18中任一項所述的制劑或根據權利要求25-36中任一項所述的制劑，用于治療。38.根據權利要求37所述的制劑，其中所述治療是處理選自以下的疾病煙草或尼古丁依賴、阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森病、圖雷特氏綜合征、潰瘍性結腸炎和中止吸煙后的體重控制。39.尼古丁的用途，用于制備根據權利要求1-18中任一項所述的產品或根據權利要求26-36中任一項所述的產品，所述產品用于處理選自如下的疾病煙草或尼古丁依賴、阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森病、圖雷特氏綜合征、潰瘍性結腸炎和中止吸煙后的體重控制。40.尼古丁的用途，用于制備根據權利要求1-18中任一項所述的口服制劑或根據權利要求26-36中任一項所述的口服制劑，所述口服制劑用于處理選自如下的疾病煙草或尼古丁依賴、阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森病、圖雷特氏綜合征、潰瘍性結腸炎和中止吸煙后的體重控制。全文摘要一種含任何形式的尼古丁的口服藥物制劑，所述口服藥物制劑用于通過口腔內的透粘膜吸收遞送任何形式的尼古丁至受試者，其中所述口服制劑用至少一種氨基酸，優選至少一種內源性氨基酸進行緩沖。另外，考慮了一種用于口腔遞送任何形式的尼古丁的方法、用于減小吸煙或使用煙草的欲望的方法以及用于制備所述口服制劑的方法、所述口服制劑用于實現尼古丁在受試者口腔內透粘膜吸收的用途，以及尼古丁用于制備上述口服制劑的用途，所述口服制劑用于處理選自如下的疾病煙草或尼古丁依賴、阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森病、圖雷特氏綜合征、潰瘍性結腸炎和中止吸煙后的體重控制。文檔編號A24B15/16GK101795710SQ200880015891公開日2010年8月4日申請日期2008年4月21日優先權日2007年5月16日發明者A·胡格斯,B·博森,F·尼科拉森,G·伯根倫,R·奧爾森,S·-B·安德森申請人:麥克內爾股份公司