專利名稱：呋芐青霉素抗菌組合藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥制藥技術領域，具體地說是一種呋芐青霉素抗菌組合藥物。
背景技術：
20世紀80年代以來，由于抗生素使用增多和使用不當，導致細菌的耐藥性增加，例如，肺炎鏈球菌引起細菌性腦膜炎、中耳炎、敗血癥和肺炎的重要致病菌，是兒童院外感染的主要致病菌，是成年人尤其是老年人社區感染的首位致病菌，由于肺炎鏈球菌對青霉素及其其他β-內酰胺抗生素產生來了耐藥性，20世紀90年代以來耐青霉素的肺炎鏈球菌在全球廣泛傳播(國外醫學，藥學分冊200027(6)344)，藥物的治療效果下降，危及病人的生命。
草綠色鏈球菌能引起的腦膜炎，心內膜炎及手術后的軟組織感染等，在患者因疾病或治療后抵抗力下降情況下，可以引起機會性感染。長期以來，青霉素是治療鏈球菌病首選藥物。近來有關耐青霉素和耐頭孢菌素類的草綠色鏈球菌感染報道增多，給臨床治療帶來困難。
到目前為止，還沒有呋芐青霉素(Furbenicillin)(Can.966853專利)與克拉維酸(或稱為棒酸，Clavulanic acid)穩定的鹽以及舒巴坦(青酶烷砜酸Sulbactam，代號為CP45899)的穩定鹽組成組合物或協同作用的報道。文獻(Li JT，Moosdeen F，et al.J AntimicrobChemother 1982；9287)、(Li JT，Feng M，et al.Chin Med J 1981；94(9)617)、(李家泰等，北京醫學院學報1982.14(3)195.)在β-內酰胺酶抑制劑對β-內酰胺酶提取物與產酶耐藥菌的影響等文中，對所使用的三種β-內酰胺酶抑制劑作了詳細的說明，并標明其名稱、結構式、來源，除UK-38006為鈉鹽外，克拉維酸和CP45899均為酸的形式。李家泰在中華醫學雜志.1984.64(8)486，和北京醫學院學報.1985.14(3)87，在提及β-內酰胺酶抑制劑-克拉維酸時，均清晰地表示為克拉維酸本身，而非它鉀鹽等。(謝李家泰等中國抗生素雜志.1988 13(4)252.)中所提到的的青酶烷砜(CP45899)含量為100％，顯然是酸的形式。在《Merck索引》12版1518頁中，化合物的鈉鹽的代號(CP45899-2)與酸CP45899是不同的。美國專利4367175，4490295，指出克拉維酸鹽，如克拉維酸鉀(Potassiumclavulanate)比克拉維酸更好的化學穩定性，更有利于產品的儲藏和使用。文獻指出β-內酰胺酶抑制劑的PH值對抑酶效果是有影響的，PH值接近中性，與抗生素協同殺菌作用越強(PH值對β-內酰胺酶抑制劑抑酶作用的影響，朱衛明等，中國抗生素雜志2000；25(5)368-381)，文獻報道，克拉維酸和舒巴坦在低PH值條件下的抑酶效力均低于高時，而舒巴坦對PH值的敏感性表現特別明顯，其在不同PH的條件下的抑制效力差異較大，其IC50在PH＝6和PH＝7時相差1-8.8倍左右；克拉維酸在PH＝7時，對SHV β-內酰胺酶的抑制作用最大可提高2倍。β-內酰胺酶水解β-內酰胺環是細菌對β-內酰胺類藥物產生耐藥的主要機理，而克拉維酸和舒巴坦的鹽，特別是堿金屬鹽其PH值比酸更接近7，這對于提高抗菌效果，這對于對抗日益嚴重的細菌耐藥性問題具有非常積極的價值。而且，在制造生理上可接受的制劑時，在滿足主藥成分穩定性的前提下，克拉維酸鉀鹽的PH值比克拉維酸更接近中性，人體的血液PH值范圍PH＝7.4左右，有利于減少注射過程的副作用。因此當呋芐青霉素與克拉維酸或舒巴坦的鹽組合成制劑時，要比與它們的酸組合更具有優越性！符合藥物制劑學的要求。
發明內容
因此，開發新的、高效的抗感染藥物顯地非常迫切。本發明所提供的呋芐青霉素抗菌組合藥物，在對抗肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌等致病菌方面，具有比單一組分更為突出的優點。
本發明涉及具有協同作用的呋芐青霉素抗菌藥物組合物，其包括呋芐青霉素或其藥用鹽和克拉維酸的藥用鹽，或舒巴坦的藥用鹽，它們的組合物顯示了比使用某單一成分更大的抗菌作用，即協同作用。
本發明的呋芐青霉素抗菌藥物組合物，它是由呋芐青霉素與β-內酰胺酶抑制劑組成，呋芐青霉素與β-內酰胺酶抑制劑的重量百分比為16∶1至1∶10。
呋芐青霉素可以是呋芐青霉素游離酸、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鈉二水合物、呋芐青霉素鉀、呋芐青霉素鉀三水合物、或其藥用鹽。β-內酰胺酶抑制劑為棒酸(Clavulanic acid)的衍生物或舒巴坦(Sulbactam)的衍生物；棒酸(Clavulanic acid)的衍生物為棒酸鉀、棒酸鈉、棒酸鈉四水合物、或其藥用鹽，舒巴坦(Sulbactam)的衍生物為舒巴坦鈉(代號CP45899-2，Merck Index12版1518頁)，或其藥用鹽。
本發明呋芐青霉素抗菌藥物組合藥物的優點是制成的粉針劑可以用于治療細菌感染，例如呼吸系統感染、肝膽系統感染、腹腔感染、尿路感染、軟組織和創面感染、盆腔感染、敗血癥、腦膜炎、以及其他婦科感染，粉針劑通常適用于治療對β-內酰胺類抗生素敏感的微生物感染，也對一些耐青霉素微生物有效，用于人類的感染疾病的治療，也適用于獸類感染疾病的治療，其優點是抗菌譜更廣，抗菌作用更強，是原來抗菌藥物不能比擬的。
本發明的呋芐青霉素抗菌組合藥物通常為注射給藥，以靜脈滴注為主。
本發明的呋芐青霉素抗菌組合藥物經體外實驗證明，呋芐青霉素與克拉維酸鉀、舒巴坦鈉表現出明顯的協同作用，其抗菌能力比呋芐青霉素單獨使用時更強，且成倍提高。
呋芐青霉素與克拉維酸鉀體外抗菌試驗(MICmg/l)細菌(株數) 呋芐青霉素鈉棒酸鉀組合物(2∶1)金黃色葡萄球菌6 0.062-0.5 8-64 0.016-0.25草綠色鏈球菌5 0.008-0.062 8-32 0.002-0.031肺炎鏈球菌6 0.008-0.062 8-32 0.001-0.031綠膿桿菌80.25-8 ＞128 0.062-4傷寒桿菌70.5-8 16-64 0.062-2呋芐青霉素與舒巴坦鈉體外抗菌試驗(MICmg/l)細菌(株數) 呋芐青霉素鈉舒巴坦鈉組合物(2∶1)金黃色葡萄球菌6 0.062-0.5 64-256 0.031-0.25流感桿菌5 0.25-4 32-256 0.031-1奇異變形桿菌5 0.5-16 64-256 0.25-8大腸桿菌7 1-324-320.5-8具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳述。
實施例1本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.25克與克拉維酸鉀0.0625克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例2本-呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與克拉維酸鉀0.125克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例3本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1克與克拉維酸鉀0.25克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例4本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉2克與克拉維酸鉀0.5克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例5本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與克拉維酸鉀0.25克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例6本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1克與克拉維酸鉀0.5克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例7本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉2克與克拉維酸鉀1克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例8本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與克拉維酸鉀0.125克制成組合制劑，按凍干粉針制備工藝程序操作進行。
實施例9本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1克與克拉維酸鉀0.25克制成組合制劑，按凍干粉針制備工藝程序操作進行。
實施例10本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉2克與克拉維酸鉀0.5克制成組合制劑，按凍干粉針制備工藝程序操作進行。
實施例11本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與克拉維酸鉀0.5克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例12本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與克拉維酸鉀1克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例13本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與克拉維酸鉀2克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例14本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1.6克與克拉維酸鉀0.1克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例15本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鉀三水合物1克與克拉維酸鉀0.25克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例16本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鉀三水合物1克與克拉維酸鉀0.5克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例17本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鉀三水合物1克與克拉維酸鉀1克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例18本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與舒巴坦鈉0.25克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例19本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與舒巴坦鈉0.25克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例20本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與舒巴坦鈉0.5克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例21本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1克與舒巴坦鈉0.5克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例22本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1克與舒巴坦鈉1克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
實施例23本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1克與舒巴坦鈉0.5克制成組合制劑，按凍干粉針制備工藝程序操作進行。
實施例24本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1克與舒巴坦鈉1克制成組合制劑，按凍干粉針制備工藝程序操作進行。
實施例25本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1克與舒巴坦鈉2克制成組合制劑，按凍干粉針制備工藝程序操作進行。
實施例26本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鉀三水合物1克與舒巴坦鈉0.2克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進行。
此外，兩個活性成分也可以分別填充在兩個不同的西林瓶中，形成組合包裝，在臨床治療中發揮其協同作用。
本發明不限于以上所述的實施例。
權利要求
1.一種呋芐青霉素抗菌藥物組合物，其特征在于它是由呋芐青霉素(Furbenicillin)與β-內酰胺酶抑制劑組成，呋芐青霉素與β-內酰胺酶抑制劑的重量百分比為16∶1至1∶10。
2.根據權利要求書1所述的呋芐青霉素抗菌藥物組合物，其特征在于；呋芐青霉素為呋芐青霉素游離酸、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鈉二水合物、呋芐青霉素鉀、呋芐青霉素鉀三水合物、或其藥學上可接受的藥用鹽。
3.根據權利要求書1所述的呋芐青霉素抗菌藥物組合物，其特征在于；β-內酰胺酶抑制劑為棒酸(Clavulanic acid)的衍生物或舒巴坦(Sulbactam)的衍生物。
4.根據權利要求書3所述的呋芐青霉素抗菌藥物組合物，其特征在于棒酸(Clavulanic acid)的衍生物為棒酸鉀(Potassiumclavulanate)、棒酸鈉、棒酸鈉四水合物、或其藥用鹽，舒巴坦(Sulbactam)的衍生物為舒巴坦鈉，舒巴坦鉀、或其藥學上可接受的藥用鹽。
全文摘要
一種呋芐青霉素抗菌藥物組合物，其包括呋芐青霉素或其藥用鹽和克拉維酸的藥用鹽，或舒巴坦的藥用鹽，它們的組合物顯示了比使用某單一成分更大的抗菌作用，即協同作用。
文檔編號A61K31/43GK1448136SQ0211565
公開日2003年10月15日 申請日期2002年4月1日 優先權日2002年4月1日
發明者劉力 申請人:劉力