專利名稱：β-咔啉衍生物及其抗抑郁和抗焦慮的藥物應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的β-咔啉衍生物、其制備方法、其作為藥物的應用以及含有它們的藥物組合物。
更具體地講，本發明提供了游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物 其中R1是下式的基團 或 其中R6是(C1-4)烷基，R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-4)烷基并且X是氫、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基氨基或二(C1-4)烷基氨基，
R2和R3彼此獨立地是(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基或(C3-7)環烷基(C1-4)烷基，或者，當R1不是任選取代的苯基時，為(C1-12)烷基，R4是氫、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素或三氟甲基，且R5是氫或(C1-4)烷基。
由于在式I化合物以及它們的鹽中存在不對稱碳原子，因此這些化合物可能是以光學活性形式或光學異構體混合物的形式出現，例如以外消旋混合物的形式出現。所有光學異構體和它們的混合物、包括外消旋混合物，都是本發明的一部分。
式I化合物以及它們的鹽還可以以式Ia和Ib的互變異構體形式出現。
每種互變異構體形式都是本發明的一部分。
鹵素是氟、氯、溴或碘，優選氟或氯。上述烷基和烷氧基優選甲基和甲氧基。
另一方面，本發明提供了生產式I化合物及其鹽的方法，該方法包括，將式II化合物
其中R1、R4和R5如上所定義，與式III化合物反應 其中R2和R3如上所定義，然后以游離堿或酸加成鹽的形式回收所形成的式I化合物。
反應可以按照已知的方法進行，例如按照實施例1中描述的方法進行。
將按照上述方法得到的反應混合物進行后處理并將所得到的化合物按照已知方法進行純化。
可以通過已知方法由游離堿制得酸加成鹽，反之亦然。
式II和式III化合物是已知的，或者可以根據已知的方法制備，例如可以根據WO 99/64420的描述制備式II化合物。
在用表達生長抑素(生長激素釋放抑制因子，SRIF)受體的細胞培養物進行的體外試驗以及動物試驗中，式I化合物及其可藥用酸加成鹽(以下稱為本發明的試劑)均表現出了很有價值的藥理學特性，因此可用作藥物。
具體地講，本發明的試劑對生長抑素受體有很強的親和力。更具體地講，它們是生長抑素sst3受體的選擇性拮抗劑，該受體以前被稱為SSTR-3受體(參見Hoyer等，TiPS，1995，16；86-88)，這是在放射配體結合研究以及第二信使研究中確定的[參見例如K.Kaupmann等，FEBS Letts.1993，33153-59。S.Siehler等，Naunyn Schmiedeberg′s Arch Pharmacol，1999，360488-99]，其中它們對sst3受體顯示選擇性的親和力，pKd值在約7.5和9.0之間，作為拮抗劑，它們的pKi值在約7.5到9.0之間(S.Siehler&D.Hoyer，Naunyn Schmiedeberg′s Arch Pharmacol，1999360510-521)。
因此，本發明的試劑可以用于治療焦慮癥、抑郁癥、社交恐怖癥、恐怖性障礙、GAD(廣泛性焦慮癥)、OCD(強制性障礙)、外傷后應激失調、軀體形式病癥、人格障礙、ADHD(注意力缺乏和活動過度)、雙極情感障礙、精神分裂癥，包括負性癥狀、神經變性疾病例如學習/記憶障礙、癡呆、年齡相關性記憶損傷、阿爾茨海默型老年癡呆(SDAT)，以及用于治療腫瘤和血管病癥以及免疫疾病，這些均可由下面的一系列標準實驗證實。
在口服給予約0.01到10mg/kg劑量的社會探索實驗中，本發明的試劑使大鼠社會接觸時間的增加幅度與經典的抗焦慮藥物如苯并二氮如甲氨二氮或NK1拮抗劑類似(Vassout A，Veenstra S，HauserK，Ofner S，Brugger F，Schilling W，Gentsch C，Regulatory Peptides.2000；96，7-16)。
此外，在小鼠入侵實驗中[Triangle，1982，2195-105；J.Clin.Psychiatry，1994，559(suppl.B)4-7]，以約1到約10mg/kg的劑量皮下給予本發明的試劑可以增加入侵小鼠的社會探察并減少自衛矛盾，表明該試劑具有類似于氨甲酰氮和鋰的抗躁狂特性，類似于氯氮平的神經安定特性以及類似于安定的抗焦慮特性。
在由緊張引起的高熱和小鼠的上升型十字迷宮實驗中[分別參見Lecci等，Psychopharmacology 101255-261(1990)和Rodgers R.J.Behav.Pharmacol.8477-496(1998)]，本發明的試劑可以降低體溫的上升幅度并增加在開放臂上的時間。這表明該試劑可以用于治療焦慮和恐怖性障礙。
但是，被動回避實驗結果表明，與苯并二氮相比，本發明的化合物并不損傷記憶，而苯并二氮、谷氨酸NMDA受體拮抗劑或毒蕈堿拮抗劑在該實驗中可以引起記憶形成損害(Venable N；Kelly PH，Psychopharmacology；1990100，215-21)。
口服給予大約0.3到3mg/kg劑量的本發明的試劑會增加小鼠在半開放平臺實驗中開放區域的探索行為，這個模型可用于檢測藥物的抗焦慮活性(Psychopharmacology，1986，8931-37)。在相同的半開放平臺實驗中，上述劑量的本發明試劑還可以增加小鼠的不眠癥。
因此，該化合物可以用于治療抑郁癥、精神分裂癥和癡呆，特別是治療阿爾茨海默型老年癡呆(SDAT)。
在社會再認知實驗中，口服給予0.03-3mg/kg的本發明的試劑可以增強小鼠的學習/記憶能力，這種作用類似于奧拉西坦或GABAB阻滯劑(ThorD.H.和Holloway W.R.J.Comp.Physio.Psycho.1982；961000-1006。Mondadori C.等，Behavioural Brain Research 1996，77227-229)。此外，在物體再認知實驗中，口服給予0.03到0.3mg/kg的本試劑會明顯增加在非社會位置大鼠的認知和分辨指數(ORT，Ennaceur A和Delacour J.Behav Brain Res 1988；3147-59)，這種作用與利凡斯的明(艾斯能)類似。
因此，該化合物可以用于治療認知紊亂和學習/記憶障礙。
本發明的試劑對記憶獲得/保留有正性作用并有社會向心型(sociotropic)成分，這表明該化合物可用于治療注意力缺乏和活動過度以及各種類型的癡呆，包括阿爾茨海默病。
此外，在小鼠的配對位置試驗中，上述急性劑量的本發明的試劑會增加攻擊性行為(攻擊、追逐、撕咬)[Dixon等，J.Clin.Psychiatry 199455(9)[Suppl.B]4-7]。上面提到，在入侵小鼠實驗中，該化合物會減弱自衛行為，因此本發明的試劑呈現出的行為藥理學特性與氯氮平非常相似，也在某種程度上與抗躁狂劑(鋰、氨甲酰氮，丙戊酸鹽)相似。因此，它們可以用來治療情感障礙，包括雙極情感障礙例如躁狂-抑郁型精神病、偏激性精神狀態如躁狂癥、精神分裂癥以及需要使行為穩定的極度心境不穩。此外，該化合物還可以用于焦慮狀態、廣泛性焦慮、社會應激和廣場恐怖癥以及特征在于回避社交如負性癥狀的那些行為狀態[Dixon A.K.Brit.J.Med.Psycho.71417-445；Dixon A.K.，Fisch H.U.Neuroscience andBiobehavioural Reviews.199023；345-358]和外傷后應激失調。
在強迫游泳實驗中，亞慢性給藥(口服，10-30mg/kg)本發明的試劑在大鼠中產生了抗抑郁樣的效應，類似于去甲丙咪嗪或氟西汀(Porsolt，R.D.等，Nature 1977266，730-732)，在小鼠上也產生了抗抑郁樣的效應，類似于氟西汀(Porsolt，R.D.等，Nature 1977266，730-732)。最后，連續14天每天一次給予此試劑后(口服，10-30mg/kg)，會降低預先放置在一個新奇和應激性環境中的嗅球切除的(bulbectomised)大鼠的特征性高活動性以及總的活動性，這種作用類似于丙咪嗪和去甲丙咪嗪(Song C和Leonard BE.Hum.Psychopharmacol 1994；9135-146)。
總的來說，這一系列數據表明本發明的試劑有很強的抗抑郁的潛力。結合上述的效應，本發明的試劑可以用于單極和雙極情感障礙、廣泛性焦慮癥、外傷后應激失調、社交恐怖癥和焦慮、驚恐發作、攻擊性、月經前煩躁和孤獨癖、ADHD(注意力缺乏和活動過度)、精神分裂癥，包括負性癥狀、神經退行性病變如學習/記憶障礙、與各種神經障礙有關的癡呆、年齡相關性記憶損傷和阿爾茨海默病。
在用各種不同的腫瘤細胞系進行的增殖實驗以及在長有激素依賴性腫瘤的裸鼠中進行的腫瘤生長實驗中表明，本發明的試劑可以治療各種腫瘤，特別是有sst3受體的腫瘤[參見例如G.Weckbecker等，CancerResearch 1994，546334-6337]。因此，該化合物可以用于治療例如，乳腺、前列腺、結腸、胰腺、腦和肺臟(小細胞肺癌)的癌癥，并可用于帶有sst3受體的腫瘤的體內顯像。
對于所有上述適應癥，藥物的合適劑量取決于所使用的化合物、宿主、給藥方式、所治療病癥的性質和嚴重程度。但是，一般來說，對動物的每天給藥劑量為約0.1到約10mg/kg體重會取得滿意的療效。在大型哺乳動物例如人中，每天的給藥劑量應在約5到約200mg之間，優選約10到約100mg之間，通常將化合物每天分成最多4次給藥，或以緩釋的形式給藥。
本發明的試劑可以以游離形式或可藥用鹽的形式給藥。可以用常規的方法制備這樣的鹽，它的活性與游離的化合物相同。
因此，另一方面，本發明提供了用作藥物的化合物，特別是用于治療上述病癥，如精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥和雙極情感障礙的化合物。
本發明還提供了藥物組合物，其中含有本發明的試劑和至少一種可藥用的稀釋劑或載體。可以用常規的方法制備這種組合物。單位劑量形式包含例如約0.25到約50mg本發明的試劑。
本發明試劑的給藥方法可以是任何一種常規方法，如以注射液或混懸液形式的非腸道給藥或以片劑或膠囊形式的腸道給藥，優選口服給藥。
本發明的試劑也可以用乳膏，凝膠或類似的形式局部給藥，或者以干燥粉末的形式吸入給藥。
含有本發明試劑的藥物組合物的例子包括，例如本發明試劑的固體分散體、例如含有增溶劑的水溶液、微乳劑和懸浮液。可以用合適的緩沖劑將藥物組合物的pH值緩沖到3.5到9.5之間。
本發明的試劑可以單獨給藥或與對上述病癥有效的其它藥物聯合給藥。
因此，本發明的試劑可以與以下相結合用于治療抑郁癥狀三環類化合物、單胺氧化酶抑制劑、SSRI、SNRI、NK受體拮抗劑、CRF受體拮抗劑、5HT7受體拮抗劑、mGlu受體激動劑/拮抗劑/調節劑、GABA-A或GABA-A/B受體激動劑/拮抗劑或調節劑、血管升壓素受體拮抗劑、電驚厥休克、睡眠剝奪或草藥如St.John′s Worth。
本發明的試劑還可以與以下相結合用于治療焦慮癥狀苯并二氮類、包括線粒體苯二氮配體、5-HT1A受體激動劑、SSRI、SNRI、NK受體拮抗劑、CRF受體拮抗劑、血管升壓素受體拮抗劑、mGlu受體激動劑/拮抗劑/調節劑、GABA-A或GABA-A/B受體激動劑/拮抗劑或調節劑。
本發明的試劑還可以與以下相結合用于治療任何形式的癡呆，包括阿爾茨海默病(SDAT)乙酰膽堿酯酶抑制劑例如利凡斯的明和多奈哌齊、混合型乙酰膽堿/丁酰膽堿酯酶抑制劑和煙堿α7受體激動劑。
本發明的試劑還可以與以下結合用于治療精神病癥狀、包括精神分裂癥中的正性和負性癥狀以及精神分裂樣癥狀任何經典或非經典的安定藥例如氯氮平或氟哌啶醇、煙堿α7受體激動劑。
此外，本發明的試劑還可以與以下結合用于治療雙極情感障礙任何抗躁狂劑(如鋰、卡馬西平、丙戊酸鹽)或任何經典或非經典的安定藥。
可以用本身已知的方法制備出這些藥物組合物，這些組合物可用于單獨給予聯用的各個組分或以固定結合的方式、即含有至少兩種本發明的聯用組分的單一蓋侖組合物的形式給藥，它們適于對哺乳動物、包括人進行腸道給藥(如口服或直腸給藥)和非腸道給藥，藥物組合物中含有治療有效量的至少一種藥理學活性的聯用組分本身或同時含有一種或多種可藥用的、尤其是適合于腸道或非腸道給藥的載體。
具體地講，可將治療有效量的各聯用組分同時給藥或以任何順序相繼給藥，各個組分可以分別給予或以固定結合的方式給予。
因此，本發明也提供了含有治療有效量的本發明試劑和第二種藥物的聯合形式，第二種藥物是例如用于任一上述特定適應癥的藥物。
優選的適應癥是精神分裂癥(特別是負性癥狀和認知損害)、抑郁癥、焦慮癥和情感障礙，包括雙極情感障礙，例如躁狂癥。
對于上述適應癥，優選的本發明的試劑是游離堿或酸加成鹽形式的(R)-1，1-二乙氧基甲基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉。這種化合物對sst3受體有很強的親和力(人類受體pKd＝8.69；小鼠受體pKd＝8.30)，是其他生長抑素受體的400倍以上。在社會接觸分析(大鼠)中，口服給予0.01-10mg/kg(最大幅度在0.3-3mg/kg，口服)會劑量依賴性的延長“入侵者”與“原有居民”的社會接觸時間，這種效應類似于單次口服給予5mg/kg的甲氨二氮。在被動回避實驗中，與口服給予20mg/kg的甲氨二氮相比，口服給予0.1、1或10mg/kg的本試劑后沒有觀察到記憶形成的損傷。在社會再認知實驗(小鼠)中，口服給予0.03到3mg/kg的本化合物會明顯增加對熟悉伴侶的社會再認知，這表明增強了學習/記憶。在強迫游泳實驗(Porsolt)中，亞慢性口服給予12.5-25mg/kg藥物會使固定不動的時間縮短30-45％。
根據以上描述，本發明還提供了本發明的試劑用作藥物的用途，例如用于治療精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥和雙極情感障礙。
此外，本發明還提供了本發明的試劑在生產用于治療上述病癥例如精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥和情感障礙的藥物中的用途。
另一方面，本發明還提供了在需要治療的個體中治療上述病癥，例如精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥和雙極情感障礙的方法，該方法包括向所述個體給予治療有效量的本發明的試劑。
用以下實施例舉例說明本發明。給出的溫度是以攝氏度表示的，并且沒有經過校正。
實施例1(R)-1，1-二丁基-3-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉1.2-溴-1-吡啶-4-基-乙酮氫溴酸鹽2-溴-1-吡啶-4-基-乙酮氫溴酸鹽根據已知的步驟(A.Taurins，A.Blaga，J.Heterocycl.Chem.7，1139(1970))從1-吡啶-4-基-乙酮制備，產率83％。
2.[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在室溫下，將在二甲基甲酰胺(85ml)中的Boc-D-色氨酸(7.00g，23.0mmol)和碳酸銫(7.49g，23.0mmol)的溶液攪拌30分鐘。加入2-溴-1-吡啶-4-基-乙酮氫溴酸鹽(6.49g，23.0mmol)，在室溫下繼續攪拌1小時。真空除去溶劑，用乙酸乙酯將殘余物重新懸浮，用hyflo過濾并蒸發。向得到的油中加入二甲苯(290ml)，加入醋酸銨(35.46g，460mmol)并用Dean-Stark分水器在160℃下將混合物加熱2小時。冷卻到室溫后，加入乙酸乙酯(100ml)并將該溶液用飽和碳酸鉀水溶液和鹽水(各100ml)洗滌。水層用乙酸乙酯重新提取(2×100ml)，將合并的有機層用硫酸鈉干燥并蒸發。經MPLC(400g硅膠，乙酸乙酯甲醇為95∶5到90∶10)得到3.36g(36％)[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(薄層層析硅膠，甲苯∶乙醇5∶1，Rf＝0.31)。
3.(R)-2-(1H-吲哚-3-基-1-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基胺二鹽酸鹽將[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.46g，8.58mmol)溶解在冰醋酸(99.5％，25ml)和濃鹽酸(37％，2.5ml)的混合物中，將溶液在氬氣氛下室溫攪拌1小時。將產生的沉淀物過濾，用丙酮沖洗，干燥得到3.04g(94％)的(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基胺二鹽酸鹽(薄層層析硅膠，甲苯∶乙醇∶AcOH4∶4∶1，Rf＝0.18)。4.(R)-1，1-二丁基-3-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將在正丁醇(20ml)中的上述胺二鹽酸鹽(1.200g，3.19mmol)和5-壬酮(0.544g，0.663ml，3.83mmol)的混合物在135℃下回流4.5小時。使用Dean-Stark分水器蒸餾掉2ml溶劑，繼續在135℃下攪拌2小時，在100℃下攪拌15小時。冷卻到室溫后，將溶劑蒸發，加入乙酸乙酯(50ml)并將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)洗滌，水層用乙酸乙酯重新提取(2×100ml)，將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發。經過MPLC(80g硅膠，乙酸乙酯∶三乙胺為95∶5)后，用甲醇∶水(80∶20)重結晶，得到無色結晶固體狀的(R)-1，1-二丁基-3-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(0.806g，59％)(mp.200-205℃，薄層層析硅膠，甲苯∶乙醇5∶1，Rf＝0.42，ESI-MS[M+H]+＝428.2)。
可以按照與實施例1類似的方法制備如下式I化合物，其中R4和R5是氫。
權利要求
1.游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物 其中R1是下式的基團 或 其中R6是(C1-4)烷基，R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-4)烷基并且X是氫、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基氨基或二(C1-4)烷基氨基，R2和R3彼此獨立地是(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基或(C3-7)環烷基(C1-4)烷基，或者，當R1不是任選取代的苯基時，為(C1-12)烷基，R4是氫、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素或三氟甲基，且R5是氫或(C1-4)烷基。
2.權利要求1所定義的式I化合物或其鹽的制備方法，該方法包括將式II化合物 其中R1、R4和R5如權利要求1所定義，與式III化合物反應 其中R2和R3如權利要求1所定義，然后以游離堿或酸加成鹽的形式回收所形成的式I化合物。
3.權利要求1所述的化合物，該化合物為游離堿或酸加成鹽形式的(R)-1，1-二-乙氧基甲基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉。
4.用作藥物的權利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物。
5.用于治療抑郁癥、焦慮癥和雙極情感障礙的權利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物。
6.藥物組合物，含有權利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物以及藥用載體或稀釋劑。
7.含有治療有效量的、用于同時或相繼給藥的權利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物和第二種藥物的藥物聯合形式。
8.權利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物作為治療抑郁癥、焦慮癥和雙極情感障礙的藥物的用途。
9.權利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物在生產用于治療抑郁癥、焦慮癥和雙極情感障礙的藥物中的用途。
10.在需要治療的個體中治療抑郁癥、焦慮癥和雙極情感障礙的方法，該方法包括向所述個體給予治療有效量的權利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物。
全文摘要
本發明提供了式(I)化合物及其制備方法，其中R
文檔編號A61P25/22GK1500090SQ02807781
公開日2004年5月26日 申請日期2002年4月2日 優先權日2001年4月3日
發明者T·J·特羅克斯勒, K·胡爾特, D·霍耶, T J 特羅克斯勒 申請人:諾瓦提斯公司