蜂蠟素毫微球的制備及在醫學中的應用的制作方法

專利名稱：蜂蠟素毫微球的制備及在醫學中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及蜂蠟素毫微球以及制備方法和作為治療人體血脂中脂質過高癥及各種相關疾病，例如動脈粥樣硬化等心血管疾病的藥物的應用。
背景技術：
心血管疾病已經成為中老年人的常見病，而且有逐步年輕化的趨勢。美國已故心臟病學家Paul D.White博士報告，每年死于心血管疾病的人數占全年死亡人數的50％以上。人體血脂中脂質過高，是動脈粥樣硬化形成的主要原因。動脈粥樣硬化可導致一系列心血管疾病癥狀。
目前用于降血脂的藥物主要有消膽胺、安妥明、煙酸和不飽和脂肪酸。消膽胺通過阻止腸道吸收膽固醇，起到降血膽固醇的作用。安妥明主要抑制甘油三酯的合成，對膽固醇作用不明顯。安妥明有纖溶作用，并可引起肝功能損害、惡心、腹瀉、肌炎和關節痛，長期服用會產生膽石癥。煙酸，有降血膽固醇(約10％)及甘油三酯(約26％)作用。煙酸用藥量較大，服用后常有皮膚潮紅、瘙癢、胃腸道反應、血尿酸增高、血糖增高及肝功能損害等副作用。不飽和脂肪酸可抑制小腸對脂質的吸收以及抑制膽汁酸的再吸收，從而減少膽固醇的合成。不飽和脂肪酸也有胃腸道反應。
蜂蠟的藥用已有相當長的歷史。《本草綱目》描述蠟能養胃。《中國藥典》(一九八五年版一部318頁)記載“蜂蠟，味甘性微溫，具有收澀、斂瘡、生肌、止痛的功能。”本發明涉及的蜂蠟素是含有二十八烷醇至三十二烷醇的總烷醇。二十八烷醇至三十二烷醇均屬于長鏈脂肪醇類化合物，有極大的化學穩定性，為無臭、無味的蠟狀固體，不溶于水，對原發性和繼發性高酯血癥均有降酯作用，對心、肝、腎、肺、神經、性腺等均無副作用。廣州白云山制藥總廠生產的仙立降(蜂蠟素膠囊)的主成分就是二十八烷醇至三十二烷醇的總烷醇。該蜂蠟素膠囊在高脂血癥大鼠預防給藥和高脂血癥家兔治療給藥實驗中，均有顯著降低血清總膽固醇，甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇的作用，同時具有升高高密度脂蛋白和改善血漿粘度的作用。該蜂蠟素膠囊在臨床被用于健脾益胃，化濁消痰，調理血脂，主治高脂血癥屬痰濁阻遏證者。該蜂蠟素膠囊口服給藥，一次3粒(每粒0.15g)，一日三次。與別的中成藥一樣，蜂蠟素膠囊也存在服藥劑量大和病人負擔重的弊病。

發明內容
考慮到二十八烷醇至三十二烷醇的總烷醇的水溶度太低，口服吸收差的本性，改進工藝，通過減小二十八烷醇至三十二烷醇的總烷醇的粒徑來增大仙立降(蜂蠟素膠囊)的水溶度，是改進仙立降(蜂蠟素膠囊)生產和提高仙立降(蜂蠟素膠囊)療效的關鍵。本發明以廣州白云山制藥總廠提供的蜂蠟素為原料，采用適宜的工藝制備蜂蠟素毫微球。
納米藥物載體具有提高藥物靶向性、控制藥物釋放、增大難溶藥物的溶解度、改善藥物吸收率、提高藥物療效和降低藥物毒副作用等優點。制劑時很大一部分藥物是通過制成納米顆粒，例如通過制成毫微球來達到減小藥物粒徑及改善藥物吸收的目的。
聚合物應用于非胃腸道給藥往往由于粒徑大使生物可接受性受到限制。如果降低非胃腸道給藥的微囊(球)性聚合物的粒徑，可以改善生物可接受性。20世紀50-60年代已有一些研究表明，有些植入物的致癌效果和植入動物的不可降解材料的化學結構無關，而與植入物的微粒粒徑有關。毫微粒屬于固態膠體粒子，粒徑1-1000nm，可作為理想的靜脈注射的藥物載體。藥物可以溶解或包裹于毫微粒中。最小的毛細管直徑約4um，可允許毫微粒通過達到循環系統以外的靶部位，毫微粒需要由細胞內或者細胞間穿過內皮壁。毛細管內皮間的連接主要分為連續型接口、窗戶型及竇狀隙三類。連續型接口不容許微粒通過，分子半徑在5000-10000nm的分子可以通過淋巴系統通過連續型接口。窗戶型接口有50-60nm大小的開口，有膜片蓋住，毫微粒本可通過。由于膜片的阻擋，仍無法達到血管外部位。竇狀隙孔徑為100-200nm，無蓋，僅存在于肝脾及骨髓中，可通過毫微粒。炎癥部位的血管比正常血管的通透性大，毫微粒有可能聚集。100nm以下的帶負電的毫微粒在發炎的大鼠爪的節流量相當于在非發炎的大鼠爪的節流量的10倍。不過，真正達到炎癥部位的劑量也只有全劑量的5.3％。
制備毫微球的方法有乳化聚合法、天然高分子法、液中干燥法、自動乳化溶劑擴散法等方法。本發明主要涉及乳化聚合法。
在有機相中進行的乳化聚合雖然也有報道，但有機溶劑和乳化劑的使用量都很大，難以除去而使毫微球有毒性。以水做連續相的乳化聚合法是目前制備毫微球的最重要的方法。以水做連續相的乳化聚合法將單體分散于含乳化劑的水相中的膠團或乳滴中。單體遇引發劑分子或者高能輻射發生聚合，單體的快速擴散使聚合物的鏈進一步增長，膠團或者乳滴作為提供單體的倉庫。此外，相分離以后乳化劑也可防止聚合物微粒聚集。
近年來應用很廣的一類毫微球就是聚氰基丙烯酸烷酯毫微球。聚氰基丙烯酸烷酯是1955年美國Eastman公司合成的一類粘結劑，1959年作為醫用膠應用至今。1970年代后期，Couvreur等把聚氰基丙烯酸烷酯用于制備載藥系統毫微球。現在，國外已有不少關于聚氰基丙烯酸酯毫微球的研究報道。證明聚氰基丙烯酸酯毫微球具有人體可親和性、器官靶向性、生物可降解性、緩釋性和無毒等特點。近年來聚氰基丙烯酸酯毫微球越來越受到制藥工業的重視。
聚氰基丙烯酸烷酯毫微球極易生物降解，在體內幾天即可以消除。聚氰基丙烯酸烷酯的降解速率隨烷基碳原子數的增加而降低。在各類聚氰基丙烯酸烷酯中，聚氰基丙烯酸丁酯(PBCA)降解最慢，體內耐受性最好。14C標記的聚氰基丙烯酸烷酯實驗表明，聚氰基丙烯酸烷酯的降解產物為水溶性的聚氰基丙烯酸，不在組織內貯存，從尿中排出。一般藥物的聚氰基丙烯酸烷酯包封率為15-90％，而親酯性藥物的包封率尤其高。
聚氰基丙烯酸烷酯的通式 聚氰基丙烯酸烷酯毫微球具有良好的靶向性。毫微球可通過靜脈注射，被網狀內皮系統所吸收，主要分布于肝(60％)、脾(2-10％)、肺(3-10％)，少量進入骨髓。例如氟尿嘧啶PBCA毫微球的最大粒徑為338nm，包封率為40.9％。小鼠尾靜脈注射后對肉瘤S180的抑瘤率由原藥的51.7％提高到了68.3％，對肝癌實體瘤的抑瘤率由75.1％提高到89.8％，對艾氏腹水瘤小鼠生命延長率由33.6％提高到71.7％。
14C標記的5-氟尿嘧啶的聚氰基丙烯酸丁酯毫微球靜脈注射到瑞士albino小鼠體內，1小時可以看到肝、脾、腎、血液和腦組織的放射強度明顯比其他組織強。米托蒽醌聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球表面帶負電荷，平均粒徑55nm，載藥量46.8％，小鼠尾靜脈注射15min后約80％藥物到達肝臟，單位重量的肝腫瘤中藥物量亦高于組織中的量，具有良好的肝靶向性。
現在聚氰基丙烯酸烷酯毫微球也可以作為口服藥物的載體。例如長春胺的PBCA毫微球，平均粒徑為230nm。家兔灌服長春胺的PBCA毫微球與灌服長春胺溶液相比，相對生物利用度為162％。制成的胰島素聚氰基丙烯酸烷酯毫微球灌服后可使大鼠產生明顯的低血糖，不僅延長了作用時間，還增加了穩定性，使胰島素可以作為口服制劑。
本發明的目的是提供蜂蠟素毫微球的制備方法，包括以下步驟在20℃以下，將蜂蠟素溶于油相，然后將油相引入到水相，混合均勻即可；或在20℃以下，將油相引入到水相中，在引入的同時或之后混合，然后加入蜂蠟素，混合均勻即可；其中油相包含聚氰基丙烯酸烷酯，其中聚氰基丙烯酸烷酯的量應使得每毫升聚氰基丙烯酸烷酯含有5-160mg，優選10-100mg，更優選20-90mg蜂蠟素。
其中水相由藥用乳化劑和水組成，乳化劑在水中的濃度為8-25wt％，優選10-20wt％。
油相優選由(A)聚氰基丙烯酸烷酯，(B)脂肪酸酯，和(C)無水乙醇或/和各種分子量的右旋糖苷組成，脂肪酸酯與無水乙醇或右旋糖苷的用量應使得脂肪酸酯在無水乙醇或/或右旋糖苷中的濃度為5-20wt％，優選8-15wt％，聚氰基丙烯酸烷酯在油相中的比例為0.1-10wt％，優選約0.5-2wt％。
乳化劑例如選自聚醚F68，Tween，例如Tween-20，Tween-40，Tween-60，Tween-65，Tween-80，Tween-85，Brij，例如Brij 30[聚氧乙烯(4)月桂醇醚]，Brij 35[聚氧乙烯(23)月桂醇醚]，Brij 52[聚氧乙烯(2)鯨蠟醇醚]，Brij 56[聚氧乙烯(10)鯨蠟醇醚]，Brij 58[聚氧乙烯(20)鯨蠟醇醚]，Brij 76[聚氧乙烯(10)硬脂醇醚]，Brij 92[聚氧乙烯(2)油醇醚]，Brij 96[聚氧乙烯(10)油醇醚]，Brij 98[聚氧乙烯(20)油醇醚]，Brij-721[硬脂醇聚氧乙烯(21)醚]，Poloxmars等。
脂肪酸酯例如選自脂肪酸的C1-C10烷基酯，例如月桂酸叔丁酯，月桂酸丙酯，肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸丁酯，棕櫚酸叔丁酯或硬脂酸酯，例如硬脂酸乙酯，硬脂酸丙酯，硬脂酸正丁酯，硬脂酸叔丁酯，或它們的混合物。
本發明還涉及由上述方法獲得的蜂蠟素毫微球。
本發明還涉及上述蜂蠟素毫微球作為治療人體血脂中脂質過高癥及各種相關的疾病例如動脈粥樣硬化等心血管疾病的藥物的應用。
按標準化操作用激光衍射光散射法測得蜂蠟素毫微球的粒度為200-300nm，囊壁厚2-5nm，更通常約3nm。
本發明的蜂蠟素毫微球的用量例如可以為40-320mg/d，可以分一次或多次給藥。
在以下實施例中，本發明以廣州白云山制藥總廠生產的蜂蠟素為原料，20℃以下攪拌中把蜂蠟素溶于油相，然后用注射器把油相注射入電磁攪拌的水相中，制備了每0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯(PBCA)攜帶80mg蜂蠟素和每0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯攜帶40mg蜂蠟素的毫微球。本發明以廣州白云山制藥總廠生產的蜂蠟素粉為原料，20℃以下攪拌中用注射器把油相注射入電磁攪拌的水相中，然后再加入蜂蠟素，制備了每0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯攜帶65mg蜂蠟素的毫微球。
本發明采用大鼠高血脂模型評價了高血脂大鼠經本發明的每0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯攜帶80mg蜂蠟素，每0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯攜帶40mg蜂蠟素和每0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯攜帶65mg蜂蠟素，以及廣州白云山制藥總廠生產的蜂蠟素粉治療7天，50天和70天的降血脂作用。本發明采用總膽固醇濃度＝A樣品/A標準*標準濃度，甘油三酯濃度＝A樣品/A標準*標準濃度/7，低密度脂蛋白膽固醇濃度＝總膽固醇濃度-上清夜膽固醇濃度，上清夜膽固醇濃度＝A樣品/A標準*標準濃度和高密度脂蛋白膽固醇濃度＝A樣品/A標準*標準濃度等公式計算了膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C、)等四項血脂指標。
具體實施例方式
為了解釋本發明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它們僅用來對本發明進行具體描述，不應當理解為對本發明的限制。
儀器與試劑紫外分光光度計，聚氰基丙烯酸烷酯(順康醫用膠有限責任公司產品)，聚醚F-68(南京漢德化工有限責任公司產品)，肉豆蔻酸異丙酯(北京化工廠產品)，蜂蠟素粉(廣州白云山制藥廠提供)
實施例1.攜帶80mg蜂蠟素毫微球的制備水相的制備10ml聚醚F68稀釋為200ml的聚醚F68的水溶液。保持溫度在20℃。
油相的制備4ml肉豆蔻酸異丙酯，0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯，50ml無水乙醇，混合成無色透明溶液。
毫微囊的制備按每0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯攜帶80mg蜂蠟素計算，把蜂蠟素溶于油相，用注射器把油相注射入攪拌的水相中，該過程始終保持溫度低于20℃；混合物減壓濃縮到原體積的1/5；殘留物用G4的玻砂漏斗過濾，得到攜帶80mg蜂蠟素毫微球。按標準化操作用激光衍射光散射法測得蜂蠟素毫微球的粒度為210-240nm，囊壁厚約2-5nm。
實施例2.攜帶40mg蜂蠟素毫微球的制備水相的制備10ml聚醚F68稀釋為200ml的聚醚F68的水溶液。保持溫度在20℃。
油相的制備4ml肉豆蔻酸異丙酯，0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯，50ml無水乙醇，混合成無色透明溶液。
毫微囊的制備按每0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯攜帶40mg蜂蠟素計算，把蜂蠟素溶于油相，用注射器把油相注射入攪拌的水相中，該過程始終保持溫度低于20℃；混合物減壓濃縮到原體積的1/5；殘留物用G4的玻砂漏斗過濾，得到攜帶40mg蜂蠟素毫微球。按標準化操作用激光衍射光散射法測得蜂蠟素毫微球的粒度為205-260nm，囊壁厚約2-4nm。
實施例3.攜帶65mg蜂蠟素毫微球的制備水相的制備10ml聚醚F68稀釋為200ml的聚醚F68的水溶液。保持溫度在20℃。
油相的制備4ml肉豆蔻酸異丙酯，0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯，50ml無水乙醇，混合成無色透明溶液。
毫微囊的制備用注射器把油相注射入攪拌的水相中，按每0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯攜帶65mg蜂蠟素計算，把蜂蠟素溶于混合物中，該過程始終保持溫度低于20℃；混合物減壓濃縮到原體積的1/5；殘留物用G4的玻砂漏斗過濾，得到攜帶65mg蜂蠟素毫微球。按標準化操作用激光衍射光散射法測得蜂蠟素毫微球的粒度為240-300nm，囊壁厚約2-5nm。
實施例4.攜帶80mg蜂蠟素毫微球的制備水相的制備10ml Brij 96稀釋為200ml的Brij 96的水溶液。保持溫度在20℃。
油相的制備4ml棕櫚酸異丙酯，0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯，50ml右旋糖苷-75，混合成無色透明溶液。
毫微囊的制備按每0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯攜帶80mg蜂蠟素計算，把蜂蠟素溶于油相，用注射器把油相注射入攪拌的水相中，該過程始終保持溫度低于20℃；混合物減壓濃縮到原體積的1/5；殘留物用G4的玻砂漏斗過濾，得到攜帶80mg蜂蠟素毫微球。按標準化操作用激光衍射光散射法測得蜂蠟素毫微球的粒度為200-225nm，囊壁厚約2-3nm。
實施例5.攜帶40mg蜂蠟素毫微球的制備水相的制備10ml Tween 20稀釋為200ml的Tween 20的水溶液。保持溫度在20℃。
油相的制備4ml硬脂酸叔丁酯，0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯，50ml無水乙醇，混合成無色透明溶液。
毫微囊的制備按每0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯攜帶40mg蜂蠟素計算，把蜂蠟素溶于油相，用注射器把油相注射入攪拌的水相中，該過程始終保持溫度低于20℃；混合物減壓濃縮到原體積的1/5；殘留物用G4的玻砂漏斗過濾，得到攜帶40mg蜂蠟素毫微球。按標準化操作用激光衍射光散射法測得蜂蠟素毫微球的粒度為205-230nm，囊壁厚約2-4nm。
實施例6.攜帶65mg蜂蠟素毫微球的制備水相的制備10ml Tween 80稀釋為200ml的Tween 80的水溶液。保持溫度在20℃。
油相的制備4ml月桂酸異丙酯，0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯，50ml右旋糖苷-40，混合成無色透明溶液。
毫微囊的制備用注射器把油相注射入攪拌的水相中，按每0.5ml聚氰基丙烯酸烷酯攜帶65mg蜂蠟素計算，把蜂蠟素溶于混合物中，該過程始終保持溫度低于20℃；混合物減壓濃縮到原體積的1/5；殘留物用G4的玻砂漏斗過濾，得到攜帶65mg蜂蠟素毫微球。按標準化操作用激光衍射光散射法測得蜂蠟素毫微球的粒度為245-290nm，囊壁厚約2-5nm。
實施例7.攜帶蜂蠟素毫微球的降血脂測定實驗動物與分組健康SD雄性大鼠60只(體重140-160g，購自北京大學醫學部實驗動物部)按體重隨機分為6組1組食用正常飼料飼養，另外5組用高脂飼料飼養。確定成為高血脂模型后，再根據血脂水平把用高脂飼料飼養的5組重新分組。
實驗試劑0.5％CMCNa，血清總膽固醇試劑盒(北京中生生物工程高技術公司產品)、甘油三酯試劑盒(北京中生生物工程高技術公司產品)、高密度脂蛋白試劑盒(北京中生生物工程高技術公司產品)、低密度脂蛋白試劑盒(北京中生生物工程高技術公司產品)。
高脂飼料配方10％蛋黃粉、5％豬油、0.5％膽鹽、1％膽固醇、0.05％維生素混料、1％礦物鹽、82.45％基礎飼料，后又按0.2％的比例添加了丙基硫氧嘧啶。
造模正常飼料飼養SD雄性大鼠給予基礎飼料，其余5組給予高脂飼料，眼眶取血后離心出血清，然后加入檢測試劑，用紫外分光光度計檢測每只大鼠膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇等4項血脂指標。
降血脂測定除正常飼料飼養外，其余5組高脂血癥大鼠按膽固醇水平重新分組，并開始灌胃給予0.5％的CMC-Na，蜂蠟素粉，攜帶80mg蜂蠟素毫微球，攜帶40mg蜂蠟素毫微球和攜帶65mg蜂蠟素毫微球。同時繼續給予正常飼料或高脂飼料。各組大鼠于給藥后的第7天和第56天眼眶取血，測定數據并按總膽固醇濃度＝A樣品/A標準*標準濃度，甘油三酯濃度＝A樣品/A標準*標準濃度/7，低密度脂蛋白膽固醇＝總膽固醇濃度-上清夜膽固醇濃度，上清夜膽固醇濃度＝A樣品/A標準*標準濃度，高密度脂蛋白膽固醇＝A樣品/A標準*標準濃度計算各項血脂指標。
本發明用高脂飼料和普通飼料普通喂養SD大鼠，70天后眼眶取血檢測各項血脂指標，數據見表1。高脂飼料組大鼠的膽固醇、低密度和甘油三酯均顯著高于與普通飼料組大鼠的膽固醇、低密度和甘油三酯，說明造模成功。
表1.70天造模后各項血脂指標

*與正常飼料喂養組比較p＜0.0570天造模后本發明繼續用高脂飼料和普通飼料普通喂養大鼠同時給藥治療，普通組給予0.5％的CMC-Na，高脂飼料組給予攜帶蜂蠟素毫微球，灌胃7天后眼眶取血檢測各項血脂指標，數據見表2。高脂飼料組大鼠的膽固醇、低密度和甘油三酯均顯著高于與普通飼料組大鼠的膽固醇、低密度和甘油三酯。
表2.70天造模后繼續喂養同時給藥治療7天各項血脂指標

與正常飼料組比較*p＜0.05.
70天造模后本發明繼續用高脂飼料和普通飼料普通喂養大鼠同時給藥治療，普通組給予0.5％的CMC-Na，高脂飼料組給予攜帶蜂蠟素毫微球，灌胃56天后眼眶取血檢測各項血脂指標，數據見表3。高脂飼料組大鼠的膽固醇、低密度和甘油三酯均顯著高于與普通飼料組大鼠的膽固醇、低密度和甘油三酯。
表3.70天造模后繼續喂養同時給藥治療56天各項血脂指標

與正常飼料組比較*p＜0.05，與原藥組比較b.p＜0.0權利要求
1.蜂蠟素毫微球的制備方法，包括以下步驟在20℃以下，將蜂蠟素溶于油相，然后將油相引入到水相，混合均勻即可；或在20℃以下，將油相引入到水相中，在引入的同時或之后混合，然后加入蜂蠟素，混合均勻即可；其中油相包含聚氰基丙烯酸烷酯，其中聚氰基丙烯酸烷酯的量應使得每毫升聚氰基丙烯酸烷酯含有5-160mg，優選10-100mg，更優選20-90mg蜂蠟素。
2.根據權利要求1的制備方法，其中水相由藥用乳化劑和水組成，乳化劑在水中的濃度為8-25wt％，優選10-20wt％。
3.根據權利要求1或2的制備方法，其中油相由(A)聚氰基丙烯酸烷酯，(B)脂肪酸酯，和(C)無水乙醇或/和各種分子量的右旋糖苷組成，脂肪酸酯與無水乙醇或右旋糖苷的用量應使得脂肪酸酯在無水乙醇或/或右旋糖苷中的濃度為5-20wt％，優選8-15wt％，聚氰基丙烯酸烷酯在油相中的比例為0.1-10wt％，優選約0.5-2wt％。
4.根據權利要求2的制備方法，其中乳化劑選自聚醚F68，Tween-20，Tween-40，Tween-60，Tween-65，Tween-80，Tween-85，聚氧乙烯(4)月桂醇醚，聚氧乙烯(23)月桂醇醚，聚氧乙烯(2)鯨蠟醇醚，聚氧乙烯(10)鯨蠟醇醚，聚氧乙烯(20)鯨蠟醇醚，聚氧乙烯(10)硬脂醇醚，聚氧乙烯(2)油醇醚，聚氧乙烯(10)油醇醚，聚氧乙烯(20)油醇醚，硬脂醇聚氧乙烯(21)醚和Poloxmars中的一種或多種。
5.根據權利要求3的制備方法，其中脂肪酸酯選自脂肪酸的C1-C10烷基酯，例如月桂酸叔丁酯，月桂酸丙酯，肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸丁酯，棕櫚酸叔丁酯或硬脂酸酯，例如硬脂酸乙酯，硬脂酸丙酯，硬脂酸正丁酯，硬脂酸叔丁酯，或它們的混合物。
6.根據權利要求1-5的任一項方法獲得的蜂蠟素毫微球。
7.根據權利要求6的蜂蠟素毫微球，其特征在于所述蜂蠟素毫微球的粒度為200-300nm，囊壁厚2-5nm，更通常約3nm。
8.根據權利要求6或7的蜂蠟素毫微球在制備治療心血管疾病的藥物中的應用。
9.根據權利要求8的應用，其中所述心血管疾病為高脂血癥，動脈粥樣硬化或冠心病。
全文摘要
本發明涉及蜂蠟素毫微球以及制備方法和作為治療人體血脂中脂質過高癥及各種相關疾病，例如動脈粥樣硬化等心血管疾病的藥物的應用。
文檔編號A61P3/00GK1606985SQ200310100258
公開日2005年4月20日 申請日期2003年10月15日 優先權日2003年10月15日
發明者彭師奇, 王超, 趙明, 楊哲 申請人:廣州白云山制藥股份有限公司