專利名稱：包含蛋白質和化療藥物的抗腫瘤的組合的制作方法
技術領域：
本發明涉及組合形式的組合物，該組合物含有a.含有蛋白質UK 114的羊肝(goat liver)高氯酸提取物；b.環磷酰胺；c.多柔比星或其它蒽環霉素類；d.5-氟尿嘧啶，同時、分別或依次用于化療法。
本發明還涉及蛋白質UK 114或含有該蛋白質的羊肝高氯酸提取物在制備用于與標準化療方案組合來協同治療癌癥的藥物中的用途。
用目前可得的化療藥物來治療癌癥通常需要有下述標準方案其中多種藥物根據預定給藥方案而組合，其中所述的預定給藥方案是為了使治療應答最佳化且同時減少耐藥性的出現以及毒副作用而制定的。
這些治療方案中的某些已經確定多年，并且是腫瘤學領域的技術人員知識的一部分。最常用的方案之一，特別是在乳腺癌一線治療中最常用的方案之一，稱為FAC，開始用由下述三種藥物組成的化療“合劑(cocktail)”進行氟尿嘧啶、阿霉素(多柔比星)和環磷酰胺。該方案具體包括每4周治療一周，共4至6個治療周期，共計持續4至6個月該給藥方案在第1天給予500mg/m2氟尿嘧啶、50mg/m2多柔比星和500mg/m2環磷酰胺，之后在第5至8天給予500mg/m2氟尿嘧啶。即使這是在乳腺癌一線治療中精選的方案，并且就完全或部分應答百分數而言已經獲得令人滿意的結果，但是仍然需要進一步改善目前可得的抗腫瘤藥物的效應和/或治療指數。
具有抗腫瘤活性的蛋白質在WO 92/10197、WO 96/02567和WO97/30154中有公開這些蛋白質之一(從羊肝提取物中分離出)由含137個氨基酸的氨基酸序列組成，其在Biochim.Biophys.Acta，1442(1998)49-59中有報道，在該文獻中還公開了相應的cDNA在大腸埃希氏桿菌中的表達。在WO 92/10197中所描述的該蛋白質以及含有所述蛋白質的羊肝高氯酸提取物目前正作為用于多種治療應用、特別是用于治療多種來源的癌癥的潛在藥物進行研究，它們已經表現出顯著的抗癌癥的細胞毒活性，該細胞毒活性顯然是由抗體介導的，例如在British J.Cancer，79(1)，1999，54-58；J.Tumor Marker Oncol.12(1)，1997，29-37；Virchws Arch(1997)，431323-328；Int.J.Oncol.10779-785，1997；出處同上，8543-548，1996中所報道的。
目前已經發現，與化療法中常用的藥物同時、預先和依次給予的稱為UK 114的蛋白質或含UK 101的提取物能顯著改善所述藥物的活性，而同時降低副作用。
根據本發明，UK 114和/或UK 101優選與上述的FAC治療方案組合使用，特別是用于治療乳腺癌。根據醫師的判斷，FAC方案當然應根據具體病例進行調整，盡管UK 114/UK 101可經胃腸道外施用，優選經皮下施用，劑量為1至20mg，優選為2至10mg，在整個化療周期的持續期間每周一或兩次。可在FAC治療期間和兩次連續的FAC治療周期之間施用UK114/UK 101。
UK 114/UK 101的協同或任何有利類型的有利效果還可在與其它抗癌藥物的組合中觀察到，所述其它抗癌藥物可以是單獨或適宜組合的抗癌藥物，雖然根據上述方案與氟尿嘧啶、多柔比星(或其它蒽環霉素類如伊達比星或表柔比星)和環磷酰胺組合使用是優選的。
對于所針對的治療用途，可使用通過提取或DNA重組技術獲得的UK 114蛋白質或WO 92/10197中所述的羊肝高氯酸提取物，其中UK 114蛋白質在Biochim.Biophys.Acta，1442(1998)49-59和WO 00/63368中有描述。
對22名患者限制組進行初步試驗，所述患者患有乳腺導管癌或浸潤性髓樣乳腺癌，年齡為27至76周歲，接受FAC方案(在第1天施用500mg/m2氟尿嘧啶、50mg/m2多柔比星和500mg/m2環磷酰胺，之后在第8天一次施用500mg/m2氟尿嘧啶，每四周一個周期，共計4個月)，該初步試驗已經證明每周用10mg UK 101治療一次，共計4個月，可改善生活質量，減少鎮痛藥的使用，并且可增加由僅用FAC進行治療所預期的治療應答。
權利要求
1.組合形式的藥物組合物，該組合物含有a.含有蛋白質UK 114的羊肝高氯酸提取物；b.環磷酰胺；c.多柔比星或其它蒽環霉素類；d.5-氟尿嘧啶，同時、分別或依次用于化療法。
2.蛋白質UK 114或含有它們的羊肝高氯酸提取物在制備用于與化療標準方案組合來協同治療癌癥的藥物中的用途。
3.如權利要求2中所述的用途，其中所述組合為與5-氟尿嘧啶、環磷酰胺和多柔比星組合。
4.如權利要求2或3中所述的用途，用于治療乳腺癌。
全文摘要
組合形式的藥物組合物，含有a.含有蛋白質UK114的羊肝高氯酸提取物；b.環磷酰胺；c.多柔比星或其它蒽環霉素類；d.5－氟尿嘧啶，同時、分別或依次用于化療法。
文檔編號A61P35/00GK1708315SQ200380102465
公開日2005年12月14日 申請日期2003年10月27日 優先權日2002年10月30日
發明者A·巴爾托雷利, D·孔卡斯, A·阿克艾基拉, C·莫爾 申請人:澤特希斯有限公司