專利名稱：一種用于治療肝膽性結石的藥物新型制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療膽結石的新型藥物制劑及其制備方法，尤其是涉及一種同時具有速釋和緩釋作用的滴丸制劑及其制備方法。
背景技術：
膽囊炎與膽結石(又稱膽石癥)常同時存在，且相互影響。膽結石的形成與膽囊炎有密不可分的關系，而膽結石的存在又易引起膽囊炎的發生。膽石癥的發病率有著明顯的地區差異香港26％，馬來西亞10.2％，日本5～13％，南朝鮮17％。據全國第五次人口普查結果顯示，全國總人口129533萬人，其中約有1億余膽結石、膽囊炎患者。膽石癥的發生率隨年齡而增加，70歲和80歲膽石癥的發生率可達42.7％和51.9％，且膽石癥的發病率正在逐年上升。目前西醫治療多采用抗生素治療膽囊炎；手術方法和口服藥物溶石、排石。其中碎石技術有體外震波碎石、體內震波碎石、激光碎石、電液壓碎石等4種，內窺鏡介入治療是最新研究趨勢，但以上各治療方法都存在自身不可避免的缺陷。如手術并發癥、術后粘連、再手術率等都較高，口服藥物毒副作用較大，而介入治療尚未形成統一規范，因此積極探索安全、有效的治療方法已勢在必行。中醫運用辨證論治、整體觀念的診治特色治療膽囊炎、膽結石具有療效較好、毒副作用小等優勢，值得進一步研究與推廣。
目前用治膽囊炎、膽結石的品種較多(注冊生產的廠有一百余家，注冊品種有20余種)，絕大部分是中成藥，化學藥主要是抗生素，起消炎止疼的作用，具有毒副作用大，易產生賴藥性，治標不治本等缺點。中成藥中銷售較好的國準字號藥主要有龍膽瀉肝系列、消炎利膽片、利膽排石片等。龍膽瀉肝系列龍膽草、梔子、黃芩、柴胡、生地、車前子、澤瀉、關木通、甘草、當歸等，功能清肝膽，利溫熱，用于肝膽濕熱所致的頭暈目赤，耳鳴耳聾，耳部疼痛，脅痛口苦；消炎利膽排石片金錢草250g、茵陳250g、黃芩75g、木香75g、郁金75g、大黃125g等，功能清熱利濕，利膽排石，用于膽道結石，膽道感染，膽囊炎；二十五味松石丸松石50g、珍珠10g、珊瑚40g、朱砂20g、訶子(去核)50g、余甘子50g等，功能清熱解毒，疏肝利膽、化瘀，用于肝郁氣滯、血瘀、肝中毒、肝痛、肝硬化、肝滲水及各種急性慢性肝炎和膽囊炎。其中龍膽瀉肝系列屬治療肝膽疾病的大眾品種，而非針對膽囊炎、膽結石的專門品種。以上品種均能清熱、利濕、利膽。其中龍膽瀉肝系列重清熱、利濕而輕疏肝、利膽，適于濕熱均重之證；利膽排石片則重利濕、利膽，并重用大黃，利用大黃之瀉下作用使濕、石、熱盡祛。二十五味松石丸重用重鎮之品清熱解毒、疏肝利膽，但則重于清熱解毒，適用于熱毒壅盛之證。上述品種均藥味多、用藥重，且多用苦寒之品、清利之藥，易傷胃、傷陰，不宜久服。可用于慢性膽囊炎急性發作，但不宜用于慢性膽囊炎及膽石癥的長期治療。還有膽舒膠囊，用于疏肝理氣、利膽溶石，清熱利濕的作用較弱，藥味少(僅由薄荷素油一味藥組成)，薄荷，始載于《唐·新修本草》，稱其“主賊風傷寒，發汗。治惡氣心腹脹滿，霍亂，宿食不消，下氣”。南梁·甄權曰薄荷能“通利關節，發毒汗，去憤氣，破血止痢”。元醫家王好古稱“薄荷，手足厥陰氣分藥也。能搜肝氣，又主肺盛有余肩背痛，及風寒汗出。”上述可知薄荷具有疏肝理氣之功。該藥物用量輕、藥性平和，但是由于其藥味劑型的限制，藥物釋放速度相對較慢，適宜于慢性結石性膽囊炎、慢性膽囊炎等。專利申請號為01134090的“一種治療肝膽結石的溶石性藥物及制備方法”的專利，公開了一種由薄荷油和香葵油組成的藥物組合物，其劑型主要是軟膠囊，用于治療肝膽性結石，但是該專利文件中沒有對該藥物的質量控制方法，同時作為軟膠囊，易受外界環境的影響較大，囊殼易老化或發生粘連，對內容物的質量也會有一定的影響，發生藥物滲漏或藥物崩解時限延長。
現有技術為了解決目前治療膽結石沒有既速釋又長效藥物的問題，本發明提供了一種主要含有薄荷素油的新型藥物制劑，特別是一種同時具有速釋和長效作用的滴丸制劑，具有藥物純度高、服用量小，穩定性好、不易產生賴藥性，在迅速止疼的同時又發揮強有力且長效的溶石、化石、消炎作用。
本發明解決其技術問題所采用的技術方案為一種同時具有速釋和緩釋作用的藥物制劑，其特征在于它是由薄荷素油和藥學上認可的輔料，采用特殊的制備工藝制成。
本發明的治療肝膽結石的新型制劑及制備工藝是指先將部分藥物與適量的囊殼材料采用特殊的制備工藝制成具有緩釋作用的微囊或微丸，再用另部分薄荷素油與適量的基質制成具有速釋作用的部分。將上述兩部分混合均勻后再制成滴丸，或者將上述兩部分別置于滴丸機的兩個不同部位再制成滴丸。上述微囊或微丸為微粒或球狀小球。具有緩釋作用的微囊或微丸能在8-12小時內維持藥物有效濃度，發揮長效作用；具有速釋作用的滴丸能在10分鐘內崩解，發揮迅速止疼作用。
在制劑劑型方面，治療膽囊炎、膽結石的中成藥多為丸、散、片、(硬)膠囊劑，結合薄荷素油的性質，用微囊+滴丸這一新劑型，采用固體分散技術，藥物被包埋在高分子囊殼材料中，形成微囊或微丸，同時部分藥物又以分子狀態分散于基質中，形成均勻的固體分散體，藥物間無空隙，與空氣隔絕，增加了藥物的穩定性。微囊或微丸由于輔料的緩慢溶解釋放而發揮較長的療效，同時藥物在滴丸基質中，冷凝形成極細的結晶，有利于溶解吸收，迅速發揮療效、提高生物利用度、降低副作用。也可避免藥物從吸收的輔料中滲出的缺點，在劑型方面有創新性與可行性。
其中所述的囊殼材料是指制備微囊(或微丸)過程中主藥以外的附加劑，可以為明膠、阿拉伯膠、聚酰胺、乙基纖維素、醋酸纖維素、甘油等。
其中所述的基質是指制備滴丸過程中主藥和微囊(或微丸)以外的附加劑，可以為PEG4000、PEG6000、聚醚(poloxamer)、甘油明膠聚氧乙烯單硬脂酸脂(s-40)、吐溫-80等。
每制劑單位中含有薄荷腦10～30mg。每制劑單位是指每克或每粒。
本發明還提供該藥物組合物的制備方法，它由下列步驟組成a、取薄荷素油，采用單凝聚法或復凝聚法，用囊殼材料進行包裹，制得微囊(或微丸)。
b、另部分薄荷素油和基質充分混合均勻，再加入制得的微囊(或微丸)，制成熔融液或與制得的微囊(或微丸)置于滴丸器的不同部位，隔離。
c、將步驟b所得的溶液液保持40-50℃恒定溫度，等速滴入冷凝液中，收集滴丸，吸除冷凝液，干燥，即得。
其中步驟a中原料藥和囊殼材料得重量配比為1∶1～4；步驟b中原料藥和基質的重量配比為1∶0.5～6；步驟c所述的冷凝液為液體石蠟、植物油、甲基硅油。
進一步地，該制備方法為1、微囊的制備可采用單凝聚法或復凝聚法。
a、單凝聚法羧甲基纖維素用蒸餾水溶解后，加入甘油溶液，攪拌均勻，于45℃保溫的同時，緩慢加入薄荷素油，不停攪拌使成乳濁液；然后邊攪拌邊加入24％Na2SO溶液4，使其凝聚成囊；在15℃條件下，緩慢加入Na2SO4溶液，沉淀微囊，靜置24小時；調PH值為8.0，10℃，加入37％甲醛，固化微囊，靜置1小時，抽濾，得固化囊，用蒸餾水洗至無醇味，于50℃以下干燥，即得薄荷素油的微囊包裹物。
b、復凝聚法取明膠用蒸餾水充分溶脹，邊加邊攪拌加入薄荷素油，保溫45℃，制成乳濁液；另取羧甲基纖維素，加水溶解，沸水中加熱去除其氧化酶，加入甘油，混合均勻；將上述兩液合并，水溫保持40℃，不停攪拌；用新配制的5％醋酸溶液，調節PH值為4.0，溫度控制在小于10℃攪拌20分鐘；然后加入37％甲醇溶液攪拌30分鐘，再用10％NaOH調節PH為8.0，攪拌5小時，放置24小時，抽濾，水洗至無醇味，50℃以下干燥，即得薄荷素油的微囊包裹物。
2、滴丸的制備薄荷素油加入到PEG6000的熔融液中，置水浴上拌勻，與薄荷素油微囊包裹物分別置于已預熱(保溫40-50℃)的滴丸機的兩個不相通的部位內，以24滴/分鐘的滴速滴入10℃的冷凝劑甲基硅油中，收集滴丸，吸除冷凝液，置干燥器內24小時取出，分裝，包裝即得。
膽居六腑之首，又隸屬于奇恒之府，既具有腑之“實而不能滿”、“瀉而不藏”的特點；又具有奇恒之腑的“藏汁”的特性。其主要的生理功能為貯存膽汁及排泄膽汁；肝與膽相表里，肝的疏泄功能直接控制和調節著膽汁的排泄。膽囊炎、膽結石在祖國醫學屬“脅痛”、“腹痛”、“腹脹”、“黃疸”等范疇。如《靈樞》記載的“脹論”中有“脅下痛脹、口中苦、善太息”。和“口苦……心脅痛，不能轉側”。脾胃五行屬土，肝膽屬木，土為木之“所勝”，《素問·五運行大論》曰“氣有余，則制己所勝而侮所不勝；其不及，則己所不勝侮而乘之，己所勝輕而侮之”，如肝氣不足，其“所勝”之土會“輕而侮之”，使脾胃所生濕熱之邪蘊結于肝膽，肝又失其條達之性，使膽汁排泄不利，濕熱膽汁煎熬日久，結為膽石。另情志失調，肝膽氣郁，使肝失條達之性，膽汁疏泄不利，濕熱膽汁日久煎熬，也可形成結石。結石為有形病理產物，易阻滯氣機，影響膽汁的正常排泄；膽汁排泄不暢，蘊結于膽腑內釀濕化熱，日久則又形成新的結石。二者周而復始，惡性循環。急性膽囊炎、膽結石起病急，主要表現為右上腹或胃脘疼痛向右肩背放射，不思飲食，進食則腹痛加重等癥狀，采用大量抗生素治療，抗炎可使癥狀得到緩解，但是對于疾病的病因沒有得到根本的治療。而現代藥理研究證明薄荷主要有以下作用①能顯著增加大鼠膽汁分泌量，具有明顯的利膽作用；②能降低膽固醇的濃度，有利于防治膽固醇結石；③能抑制豚鼠離體、在體回腸平滑肌的收縮活動，具有抗炎鎮痛作用；④易通過血腦屏障，對中樞神經系統有抑制作用；⑤短時間內體外無溶石作用。也有報道稱薄荷油不但可溶解膽固醇型結石，也可溶解混合型膽結石。本發明的新型制劑就主要是由薄荷素油組成，通過基質迅速釋放藥物，消炎鎮痛，緩解癥狀，達到最低藥物有效濃度，用于急性膽囊炎或慢性膽囊炎、膽結石的急性發作期，同時通過微囊或微丸緩慢釋放藥物，維持藥物有效濃度，溶石、化石，用于急慢性膽囊炎、膽結石的恢復期，從而達到標本兼治的目的。
本發明藥物制劑的有益效果是它是一種具有速釋和緩釋雙重作用的純中藥新型制劑，無毒、無刺激性、安全性高、不易產生賴藥性，作用迅速、持久，達到標本兼治的目的。
顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
具體實施例方式
一、本發明制劑的制備工藝1、微囊的制備采用單凝聚法和復凝聚法制備①單凝聚法處方薄荷素油10g 羧甲基纖維素30g 甘油3g羧甲基纖維素用100ml蒸餾水溶解后，加入3g的甘油溶液，攪拌均勻，于45℃保溫的同時，緩慢加入薄荷素油，不停攪拌使成乳濁液；然后邊攪拌邊加入30ml24％Na2SO4，使其凝聚成囊；在15℃條件下，緩慢加入500ml Na2SO4，沉淀微囊，靜置24小時；調PH值為8.0，10℃，加入37％甲醛5ml，固化微囊，靜置1小時，抽濾，得固化囊，用蒸餾水洗至無醇味，于50℃以下干燥，即得薄荷素油的微囊包裹物。
②復凝聚法處方薄荷素油10g 明膠20g 羧甲基纖維素20g 甘油2g取明膠用500ml蒸餾水充分溶脹，邊加邊攪拌加入薄荷素油5g，保溫45℃，制成乳濁液；另取羧甲基纖維素，加100ml水溶解，沸水中加熱0.5小時(去除其氧化酶)，加入甘油2g，混合均勻；將上述兩液合并，水溫保持40℃，不停攪拌；用新配制的5％醋酸溶液，調節PH值為4.0，溫度控制在小于10℃攪拌20分鐘；然后加入5ml37％甲醇溶液攪拌30分鐘，再用10％NaOH調節PH為8.0，攪拌5小時，放置24小時，抽濾，水洗至無醇味，50℃以下干燥，即得薄荷素油的微囊包裹物。
2、滴丸的制備處方薄荷素油10g薄荷素油的微囊包裹物20gPEG6000 30gPEG4000 10g 吐溫-80 5g工藝薄荷素油加入到PEG6000和PEG4000的熔融液中，置水浴上拌勻，再加入薄荷素油的微囊包裹物，混合均勻，倒入已預熱(保溫50℃)的滴丸器內，以24滴/分鐘的滴速滴入10℃的冷凝劑甲基硅油中，收集滴丸，吸除冷凝液，置干燥器內24小時取出，分裝，包裝即得。
二、本發明的藥效學試驗1、對小鼠膽囊重量的影響取體重25-28g的雄性小白鼠40只，隨機分為4組，給藥前禁食15小時。給藥后15分鐘處死，摘出膽囊，稱重，計算各組膽囊重量，結果見表1。結果表明本發明藥物能加速小白鼠的膽囊排空。
表1對小鼠膽囊重量的影響(n＝10，x±s)
2、對大鼠膽汁分泌的影響取體重在180±20g，的雄性大鼠40只，隨機分為4組，試驗前禁食16小時。腹腔注射苯巴比妥(100mg/kg)，麻醉，剖腹，將細引流管插入膽總管，并將膽總管同引流管一起結扎固定。穩定25分鐘以后，測定30分鐘內膽汁流量，然后口服給藥，每隔30分鐘收集并測定膽汁流量1次，共3次，結果見表2。結果表明薄荷素油滴丸有著顯著的促進大鼠膽汁分泌的作用，膽汁流量增加率為31.03％，且用藥后3小時內膽汁的流量仍維持在較高的范圍內。
表2對大鼠膽汁分泌量的影響(n＝10，x±s，g)
3、對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響取小鼠40只，隨機分為4組，每組10只，雌雄各半，分別作為(1)空白對照組生理鹽水(等體積)；(2)～(3)薄荷素油滴丸高、低二種劑量40、20g/kg，每天口服1次，連續3天；(4)膽舒膠囊(陽性對照藥物)，每天口服1次，連續3天；末次給藥后1小時，用微量注射器給每只小鼠左耳廓內滴入二甲苯20μl引起耳廓炎癥。30分鐘后脫頸椎處死小鼠，立即剪下小鼠雙側耳廓，用直徑為8mm的打孔器，于兩耳廓相同部位打下圓形耳片。以致炎耳片(左)的重量減去未致炎耳片(右)重量的差值(mg)，作為該鼠耳廓腫脹度的指標。試驗數據用x±s表示，兩組之間的比較用Dunnettt檢驗。結果見表3。
用下列公式計算炎癥抑制率(％)
表3對二甲苯所致小鼠耳廓炎癥腫脹的影響(x±s)
從表3可見，薄荷素油滴丸高、低二種劑量(40、20g/kg)以及陽性對照藥物膽舒膠囊，對二甲苯所致小鼠耳廓炎癥腫脹均有顯著的抑制作用，薄荷素油不同劑量組對炎癥的抑制率可達16.39％～63.11％，P＜0.05～0.01。表明薄荷素油滴丸對急性滲出性炎癥具有顯著的抗炎作用。
4、鎮痛試驗(熱刺激試驗)取小鼠40只，隨機分為4組，每組10只，雌雄各半，用55℃熱板儀，選擇痛閾值在5-30秒內為合格。每組均先測定2次痛反應時間，取平均值為基礎痛閾。然后口服給藥，給藥后每隔30分鐘測定痛反應時間，共4次，結果見表4。
表4對小鼠痛反應時間的影響(x±s)
**給藥前后比較，P＜0.01；*給藥前后比較，P＜0.05由表4可知，薄荷素油滴丸在給藥后30-120分鐘后痛閾提高63.5-44.4％，說明薄荷素油滴丸能在120分鐘內延長熱刺激性疼痛潛伏期。
權利要求
1.薄荷素油滴丸，其特征在于所述的滴丸是由緩釋部分和速釋部分所組成。
2.根據權利要求1所述的滴丸，其特征在于所述的緩釋部分是由微囊或微丸組成。
3.根據權利要2所述的滴丸，其特征在于所述的微囊(或微丸)是由下述重量配比的原輔料組成薄荷素油1份囊殼材料1～4份
4.根據權利要求1所述的滴丸，其特征在于所述的速釋部分是由薄荷素油和藥學上認可的基質組成。
5.根據權利要求5所述的滴丸，其特征在于所述的速釋部分是由下述重量配比的原輔料組成薄荷素油1份基 質 1.5～6.0份
6.根據權利要求1所述的滴丸，其特征在于所述的緩釋部分和速釋部分的組成方式是微囊(或微丸)集中被速釋部分包含。
7.根據權利要求1所述的滴丸，其特征在于所述的緩釋部分和速釋部分的組成方式是微囊(或微丸)和速釋部分共同熔融在一起。
8.根據上述權利要求所述的滴丸，其特征在于每制劑單位中薄荷腦的含量范圍為10-30mg。
9.根據權利要求1所述的薄荷素油滴丸的制備方法，其特在于它是由下述步驟組成a、取薄荷素油，采用單凝聚法或復凝聚法，用囊殼材料進行包裹，制得微囊(或微丸)。b、另部分薄荷素油和基質充分混合均勻，再加入制得的微囊(或微丸)，制成熔融液或與制得的微囊(或微丸)置于滴丸器的不同部位，隔離。c、將步驟b所得的溶液液保持40-50℃恒定溫度，等速滴入冷凝液中，收集滴丸，吸除冷凝液，干燥，即得。
全文摘要
本發明提供用于治療肝膽性結石的藥物新型制劑及其制備方法，具體地，是由薄荷素油和藥學上認可的輔料采用特殊工藝制成的同時具有速釋和緩釋作用的新型制劑及其制備方法。該新型制劑生產、攜帶、運輸方便，質量穩定可控，無毒、無刺激性、安全性高、不易產生賴藥性，作用迅速、持久，為臨床提供了一種新的用藥選擇。
文檔編號A61P1/00GK1663586SQ20041002195
公開日2005年9月7日 申請日期2004年3月3日 優先權日2004年3月3日
發明者陽向波, 羅麗丹, 李世娟, 謝煒 申請人:成都三明藥物研究所