專利名稱：一種自乳化莪術油軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種含有效劑量莪術油的自乳化軟膠囊口服藥物及其制備方法。
背景技術：
莪術油是從姜科植物莪術的根莖中提取出來的一種揮發性油類物質，作為傳統的活血化淤中藥，莪術油具有高效、低毒的特點，有多種藥理作用，抗腫瘤是莪術油最主要的藥理作用，還具有抗血栓作用，近來莪術油廣譜抗病原微生物、抗炎的作用也越來越引起人們的關注。臨床上現有的莪術油單方制劑僅為注射液，但注射劑對患者而言使用不便，依從性較差。由于莪術油具有很強的揮發性，目前口服制劑的研究主要集中在口服軟膠囊劑型，公開號為CN1400006A的發明專利申請公開說明書中記載了，用莪術油加適量植物油和囊材制成軟膠囊的方法。第二軍醫大學學報2002 Aug；23(8)“莪術油自乳化制劑處方研究”一文中記載了在莪術油軟膠囊處方中加入油相和表面活性劑，形成自乳化傳遞系統的方法，在胃腸道內37℃環境，溫和攪拌下自發形成水包油乳劑，有效的增大了藥物與胃腸道的接觸面積，大大提高了藥物的生物利用度，同時還減少莪術油對胃腸道的刺激作用，掩蓋其不良氣味。但采用這種方法，會出現因油相體積過大導致表面活性劑用量過大的問題。一方面增加了成本且加大了患者的服用量，另一方面雖然自乳化藥用傳遞系統中的表面活性劑通常為非離子表面活性劑，毒性較低，但反復反應也會引起胃腸道粘膜滲透性的不可逆轉，用量較大時也會刺激胃腸道。
發明內容
本發明的目的就是針對上述問題，提供一種生物利用度高，服用安全、方便的自乳化莪術油軟膠囊及其制備方法。
本發明基于莪術油是油類物質，本身就可起到油相作用的原理，在現有莪術油自乳化系統中除去了起油相作用的輔料。本發明由藥液和囊殼兩部分構成，其特征在于藥液中含有效劑量的莪術油和表面活性劑，囊殼中含有明膠，甘油，水以及適量防腐劑、避光劑。所選用的表面活性劑其HLB值在11-15范圍內，因為在這個范圍內自乳化藥物傳遞系統具有最佳溶出，在此范圍內優選為蔗糖酯類表面活性劑，因為蔗糖酯毒性很低，口感好，且不僅具有優良的表面活性，同時與藥物有良好的配伍作用，可加快藥物釋放速度、促進分散均勻。莪術油與表面活性劑的比例為1.5-9∶1，表面活性劑的濃度要適中，這樣形成的乳滴粒徑較小，若濃度過高，形成的乳滴雖然更細，但藥物可能被包裹在形成的膠束中，導致在溶出介質中釋放減慢，莪術油與表面活性劑的最佳比例為2.5-4∶1。囊殼中含有明膠，甘油，水以及適量防腐劑、避光劑，前三者的最佳重量比為10∶4-5∶10。防腐劑為羥苯乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯中的一種或幾種；避光劑為氧化鐵、姜黃素、檸檬黃、二氧化鈦中的一種或幾種。本發明的制備工藝包括以下步驟將明膠、甘油、水、防腐劑、避光劑置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過濾，保溫靜置，待用；取處方量的莪術油和表面活性劑，充分混合，測定含量，于軟膠囊制造機中壓制后，將軟膠囊置定型機中定型，洗滌、干燥。
對本發明進行以下各項檢測1.平均乳化時間測定將軟膠囊內容物放置在37℃的人工胃液中，溫和攪拌(50轉/分鐘)，至完全乳化(溶液均一、無分層)，記錄攪拌時間，測得平均乳化時間為10min。
2.粒徑檢測乳化制劑中粒徑大小是影響藥物吸收的主要因素，在一定范圍內乳滴的粒徑越小，生物利用度越好，本發明的平均乳滴粒徑為0.13μm，文獻上報道用加油相的方法平均乳滴粒徑為0.16μm左右。
3.溶出度測定按照溶出度檢查法(中國藥典2000年版二部附錄XC)的方法進行檢查，測定結果為45分鐘溶出量大于75％，由測定結果可見，制備的莪術油軟膠囊的溶出度符合規定(中國藥典2000年版二部附錄IE)。
4.影響因素試驗(1)光照試驗將試驗樣品置于4500Lx照度下放置10天，分別于第0、5、10天取樣進行各項檢查，性狀、含量、崩解時限、溶出度等結果見表1。
表1光照試驗樣品性狀、有關物質和含量考察結果時間 考察項目(天) 性狀 含量 溶出度 崩解時限0 光潔無破裂，內容物無沉淀 100％ 82.2％ 10.5min5 光潔無破裂，內容物無沉淀 98.2％ 80.0％ 10.7min10 光潔無破裂，內容物無沉淀 96.7％ 79.4％ 10.3min*含量以莪術醇計，0天含量為100％光照試驗結果表明本品經光照10天后各檢查項目無顯著變化，說明莪術油軟膠囊對光穩定性良好。
(2)高溫試驗將試驗樣品置于玻璃平皿中，在40℃溫度下放置10天，分別于第0、5、10天取樣進行各項檢查，性狀、含量、崩解時限、溶出度等結果見表2。
表2高溫試驗樣品性狀、有關物質及含量考察結果時間 考察項目(天) 性狀 含量 溶出度 崩解時限0 光潔無破裂，內容物無沉淀 100％ 83.2％ 10.0min5 光潔無破裂，內容物無沉淀 101.1％81.0％ 10.7min10 光潔無破裂，內容物無沉淀 103.2％80.4％ 10.3min*含量以莪術醇計，0天含量為100％高溫試驗結果表明，本品經40℃放置10天后，性狀、含量、有關物質未見明顯改變，說明莪術油軟膠囊在高溫條件下穩定性較好。
(3)高濕試驗將試驗樣品置于平皿中，置于相對濕度(RH)92.5％的環境中(飽和KNO3溶液置干燥器底部，樣品置具孔隔板上)，于室溫條件下放置10天，分別于第0、5、10天取樣進行各項檢查，性狀、含量、崩解時限、溶出度等結果見表3。
表3高濕試驗樣品性狀、有關物質及含量考察結果時間 考察項目(天) 性狀 含量 溶出度 崩解時限0 光潔無破裂，內容物無沉淀 100％ 82.2％ 10.5min5 光潔無破裂，內容物無沉淀 98.7％ 80.0％ 10.7min10 光潔無破裂，內容物無沉淀 97.0％ 79.3％ 10.3min*含量以莪術醇計，0天含量為100％高濕試驗結果表明，本品在高濕條件下放置10天后，含量及有關物質均未見明顯改變，說明莪術油軟膠囊在高濕條件下穩定性良好。
具體實施方案本發明詳細組份由下列實施例(以1000粒為準)給出，但本發明的保護范圍，不局限于此。
實施例1將1kg明膠、450g甘油、1kg水、適量二氧化鈦、2.5g羥苯乙酯置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過濾，保溫靜置，待用。取150g莪術油和50g蔗糖酯F140，充分混合，測定含量，于軟膠囊制造機中壓制。再將軟膠囊劑置定型機中定型。洗滌后，軟膠囊在30℃左右干燥12小時。
實施例2將1kg明膠、400g甘油、1kg水、適量姜黃素、2.5g對羥基苯甲酸丙酯置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過濾，保溫靜置，待用。取150g的莪術油和60g的蔗糖酯S1170，充分混合，測定含量，于軟膠囊制造機中壓制。再將軟膠囊置定型機中定型。洗滌后，軟膠囊在30℃左右干燥12小時。
實施例3將1kg明膠、450g甘油、1kg水、適量檸檬黃、2.5g對羥基苯甲酸甲酯置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過濾，保溫靜置，待用。取150g的莪術油和37.5g的蔗糖酯F110，充分混合，測定含量，于軟膠囊制造機中壓制。再將軟膠囊置定型機中定型。洗滌后，軟膠囊在30℃左右干燥12小時。
實施例4將1kg明膠、450g甘油、1kg水、適量氧化鐵、2.5g對羥基苯甲酸甲酯置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過濾，保溫靜置，待用。取150g的莪術油和18g的蔗糖酯F110，充分混合，測定含量，于軟膠囊制造機中壓制。再將軟膠囊置定型機中定型。洗滌后，軟膠囊在30℃左右干燥12小時。
實施例5將1kg明膠、500g甘油、1kg水、適量二氧化鈦、2.5g對羥基苯甲酸乙酯置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過濾，保溫靜置，待用。取150g的莪術油和100g的吐溫80，充分混合，測定含量，于軟膠囊制造機中壓制。再將軟膠囊置定型機中定型。洗滌后，軟膠囊在30℃左右干燥12小時。
盡管已經通過具體的實施方案描述了本發明，但某些修改和等效對于精通此領域的技術人員是顯見的，且這些變化被認為包括在本發明的范圍之內。
權利要求
1.一種自乳化莪術油軟膠囊，由藥液和囊殼兩部分構成，其特征在于藥液中含有效劑量的莪術油和表面活性劑，囊殼中含有明膠，甘油，水以及適量防腐劑、避光劑。
2.如權利要求1所述的自乳化莪術油軟膠囊，其特征在于表面活性劑的HLB值在11-15范圍內。
3.如權利要求2所述的表面活性劑，其特征在于優選為蔗糖酯類表面活性劑。
4.如權利要求1所述的自乳化莪術油軟膠囊，其特征在于莪術油與表面活性劑的比例為1.5-9∶1。
5.如權利要求1所述的自乳化莪術油軟膠囊，其特征在于莪術油與表面活性劑的優選比例為2.5-4∶1。
6.如權利要求1所述的自乳化莪術油軟膠囊，其特征在于囊殼中明膠、甘油、水的最佳重量比為10∶4-5∶10。
7.如權利要求1所述的自乳化莪術油軟膠囊，其特征在于防腐劑為羥苯乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯中的一種或幾種；避光劑為氧化鐵、姜黃素、檸檬黃、二氧化鈦中的一種或幾種。
8.如權利要求1所述的自乳化莪術油軟膠囊，其特征在于它的制備工藝包括以下步驟將明膠、甘油、水、防腐劑、避光劑置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過濾，保溫靜置，待用；取處方量的莪術油和表面活性劑，充分混合，測定含量，于軟膠囊制造機中壓制后，將軟膠囊置定型機中定型，洗滌、干燥。
全文摘要
本發明提供了一種自乳化莪術油軟膠囊及其制備方法，從現有莪術油自乳化系統中除去了起油相作用的輔料，用莪術油自身做油相，解決了因油相體積過大導致表面活性劑用量過大的問題，是一種生物利用度高，服用安全、方便的口服軟膠囊。
文檔編號A61P35/00GK1586614SQ200410086470
公開日2005年3月2日 申請日期2004年10月21日 優先權日2004年10月21日
發明者孫麗紅, 莊大偉, 王卓睿, 張志宏 申請人:北京瑞伊人科技發展有限公司, 安英