化合物的制作方法

專利名稱：化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有藥物活性的哌啶衍生物、所述衍生物的制備方法、包含這些衍生物的藥物組合物以及這些衍生物作為活性治療藥物的用途。
藥物活性的哌啶衍生物在WO99/38514、WO99/04794和WO00/35877中已有公開。
組胺為一種堿性胺，2-(4-咪唑基)-乙胺，由組氨酸脫羧酶作用從組氨酸形成。在身體的絕大多數組織中存在，但以高濃度存在于肺、皮膚和胃腸道中。在細胞水平的炎性細胞如肥大細胞和嗜堿性粒細胞中存儲大量的組胺。目前已經認識到肥大細胞和嗜堿性粒細胞的脫粒以及隨后的組胺釋放是產生過敏過程臨床表現的基本機理。組胺通過影響特定的組胺G-蛋白偶聯受體而發揮其作用，所述受體有3種主要類型-H1、H2和H3。組胺H1拮抗劑包括用于治療患過敏性疾病尤其是鼻炎和蕁麻疹病人的大多數藥物種類。H1拮抗劑可用于控制過敏反應，通過例如阻滯組胺對后毛細管小靜脈平滑肌的作用，導致降低脈管滲透性、滲出和水腫。該拮抗劑也阻斷組胺對H1受體對c型痛覺神經纖維的作用，使發癢和打噴嚏減輕。
趨化因子是由各種細胞釋放的將巨噬細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞以及嗜中性粒細胞吸引到炎癥部位的趨化細胞因子，其還在免疫系統細胞的成熟中發揮作用。趨化因子在多種疾病和失調的免疫和炎性反應中發揮中重要作用，這些疾病和失調包括哮喘和過敏性疾病，以及自身免疫性疾病(如類風濕性關節炎)和動脈粥樣硬化。這些小的分泌分子屬于不斷增加的8-14kDa蛋白超家族，該家族特征為保守的4個半光氨酸基序。趨化因子超家族可分成兩類主要家族，分別顯示出特征性結構基序Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)。根據NH-附近的半光氨酸殘基對之間插入的單個氨基酸和序列相似性來區分這兩個家族。
C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞的幾種強效的化學引誘物和活化劑，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趨化因子包括單核細胞和淋巴細胞(但不包括嗜中性粒細胞)的強效化學引誘物，如人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(調節活化、正常T表達和分泌)、嗜酸細胞活化趨化因子以及巨噬細胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趨化因子的作用通過G蛋白-偶聯受體亞族介導，其中將這些受體稱為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調節這些受體的藥物可用于治療上述提及的那些疾病和失調，因此這些受體為較好的藥物開發目標。
已知病毒感染會引起肺炎。實驗表明普通感冒會增加氣道中嗜酸細胞活化趨化因子粘膜分泌。將嗜酸細胞活化趨化因子滴注到鼻腔會產生類似于普通感冒的一些征兆和癥狀(參見Greiff L等人，Allergy(1999)54(11)1204-8[Experimental common cold increase mucosal output ofeotaxin in atopic individuals]和Kawaguchi M等人，Int.Arch.Allergy Immunol.(2000)122S1 44[Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells aftervirus A infection])。
本發明提供了式(I)化合物 其中Ra和Rb獨立地是氫或C1-4烷基或Ra構成如下定義的環的部分；Rc是氫或羥基；X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR3；Z是CHRd(CH2)n；n是0或1；Rd是氫、C1-4烷基、羥基或C1-4烷氧基；R1是氫、C1-6烷基、芳基或雜環基；R2是芳基或雜環基；其中，除非另有指示，上述芳基和雜環基部分任選被以下基團取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基(自身任選被C1-4烷基或氧代取代)、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、雜環基、雜環基(C1-4)烷基、雜環氧基或雜環基(C1-4)烷氧基；其中就此前述的苯基和雜環基部分的任何一種任選被鹵素、羥基、硝基、S(O)q(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代；或者Z、R2、Ra以及與Z和Ra相連的碳原子一起形成環；p和q獨立地是0、1或2；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21和R22獨立地是氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環烷基取代)、CH2(C2-6烯基)、苯基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；
或者NR5R6、NR7R8、NR12R13、NR14R15、NR18R19可獨立地形成4-7元雜環、氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環庚三烯、嗎啉或哌嗪，后者任選在遠端氮上被C1-4烷基取代；R4、R17和R23獨立地是C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環烷基取代)、CH2(C2-6烯基)、苯基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；R3是氫、C1-6烷基或芐基；或其N-氧化物；或其可藥用鹽；或其溶劑化物。
本發明的某些化合物可存在不同的異構體形式(如對映體、非對映體、幾何異構體或互變異構體)。本發明覆蓋這些異構體和其所有比例的混合物。
合適的鹽包括酸加成鹽，例如鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、二乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
本發明化合物可以溶劑化物(如水合物)存在，本發明包含所有這些溶劑化物。
鹵素包括氟、氯、溴和碘。例如，鹵素是氟或氯。
烷基及部分是直鏈或支鏈，并例如包含1-6個(如1-4個)碳原子。烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。
任選被鹵素取代的烷基和鹵代烷基包含烷基部分和一個或多個(例如1-6個)相同或不同的鹵原子。任選被鹵素取代的烷基和鹵代烷基的例子是CF3。
烯基和炔基例如包含2-6個(如2-4個)碳原子。烯基的例子是乙烯基或烯丙基；炔基的例子是炔丙基。
芳基包括苯基或萘基，并例如在本發明的一個實施方案中，為苯基。
在一個實施方案中，環烷基包含3-10個(如3-8個，又如3-6個)碳原子，并且為單-、二或三環的。環烷基例如是環丙基、環戊基、環己基、降冰片基或樟腦基。環烷基環任選與苯環稠合(例如形成二環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基或茚滿基環體系)。在另一個實施方案中，環烷基是單環的。
雜環基為芳香的或非芳香的5或6元環，任選與一個或多個其它的環稠合，包含至少一個選自氮、氧和硫的雜原子；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。雜環基例如為呋喃基、噻吩基(也稱為thiophenyl)、吡咯基、2，5-二氫吡咯基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、二氫吡啶基(例如在6-氧-1，6-二氫-吡啶基中)、嘧啶基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基(亦稱苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(亦稱苯并噻吩基(benzthienyl)或benzthiophenyl)、2，3-二氫苯并[b]噻吩基(例如在1-二氧代-2，3-二氫苯并[b]噻吩基中)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基(例如在1H-苯并噻唑-2-酮-基中)、2，3-二氫苯并噻唑基(例如在2，3-二氫苯并噻唑-2-酮-基中)、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(亦稱2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、二氫-1-苯并吡喃酮基(benzopyrliumyl)(例如在香豆素基或色酮基中)、3，4-二氫-1H-2，1-苯并噻嗪基(例如在2-二氧代-3，4-二氫-1H-2，1-苯并噻嗪基中)、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、嘌呤(例如在3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮-8-基中)、喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基(例如在2H-異喹啉-1-酮-基中)、二氮雜萘基(例如[1，6]二氮雜萘基或[1，8]二氮雜萘基)、二氫[1，8]二氮雜萘基(例如在1H-[1，8]二氮雜萘-4-酮-基中)、苯并噻嗪基、二氫苯并噻嗪基(例如在4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-基中)、苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基或二苯并噻吩基(亦稱二苯并噻吩基(dibenzothienyl))；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。
式(I)化合物的N-氧化物例如為1-氧化-[1，4’]聯哌啶-1’-基化合物。
一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中Ra和Rb獨立地是氫或C1-4烷基或Ra構成如下定義的環的部分；Rc是氫或羥基；X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR3；Z是(CH2)n；n是1或2；R1是氫、C1-6烷基、芳基或雜環基；R2是芳基或雜環基；其中，除非另有指示，上述芳基和雜環基部分任選被以下基團取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基(自身任選被C1-4烷基或氧代取代)、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、雜環基、雜環基(C1-4)烷基、雜環氧基或雜環基(C1-4)烷氧基；其中就此前述的苯基和雜環基部分的任何一種任選被鹵素、羥基、硝基、S(O)q(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代；或者Z、R2、Ra以及與Z和Ra相連的碳原子一起形成環；p和q獨立地是0、1或2；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21和R22獨立地是氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環烷基取代)、CH2(C2-6烯基)、苯基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR5R6、NR7R8、NR12R13、NR14R15、NR18R19可獨立地形成4-7元雜環、氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環庚三烯、嗎啉或哌嗪，后者任選在遠端氮上被C1-4烷基取代；R4、R17和R23獨立地是C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環烷基取代)、CH2(C2-6烯基)、苯基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；R3是氫、C1-6烷基或芐基；或其N-氧化物；或其可藥用鹽；或其溶劑化物。
另一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中X是O。
本發明的另一方面，R1和R2的上述芳基(例如苯基)和雜環基部分任選被以下基團取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)RU、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2RU、NR22CO2R23、C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基或OCF3；p是0、1或2；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21和R22獨立地是氫、C1-6烷基(任選被鹵素取代)或苯基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；和R4、R17和R23獨立地是C1-6烷基(任選被鹵素取代)或苯基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)。
當Z、R2、Ra以及與Z和Ra相連的碳原子一起形成環時，此環例如為2，3-二氫-1H-茚-2-基環。
在另一方面，R1是任選被鹵素(例如氯或氟)、氰基、C1-4烷基(如甲基)或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代(例如獨立地單或二取代)的苯基。
再一方面，R1是任選被鹵素(例如氯或氟)、C1-4烷基(如甲基)或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代(例如獨立地單或二取代)的苯基。
再一方面，R1是任選被氟、氯、氰基、C1-4烷基(如甲基)或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代(例如相同或不同的一、二或三取代)的苯基。
另一方面，R1是任選被氟、氯、C1-4烷基(如甲基)或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代(例如相同或不同的一、二或三取代)的苯基。
再一方面，R1是被一個、兩個或三個(例如兩個或三個)獨立選自氟、氯、氰基和甲基的取代基取代的苯基。
再一方面，R1是被一個、兩個或三個(例如兩個或三個)獨立選自氟、氯和甲基的取代基取代的苯基。
例如，R1是3，4-二氯苯基、2，4-二氯-3-甲基苯基、3，4-二氯-2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、4-氯-2-甲基苯基或4-氟苯基。
本發明的另一方面，Ra是氫。
本發明的另一方面，Rb是氫或甲基。再一方面，Rb是氫。
本發明的另一方面，Rc是氫。
本發明的另一方面，Rd是氫、羥基或C1-4烷基(如甲基)。
另一方面，Z是CH2、CH2CH2、CHCH3或CHOH。再一方面，Z是CH2。
另一方面，R2是任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、NR7R8、C1-6烷基(任選被鹵素取代)、C1-6烷氧基(任選被鹵素取代)、S(O)p(C1-6烷基)、S(O)rCF3或S(O)2NR14R15取代的苯基或雜環基；p和r獨立地是0、1或2；和R7、R8、R14和R15獨立地是氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環烷基取代)、CH2(C2-5烯基)、苯基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R7和R8進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R7和R8進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R7和R8進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R7和R8進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR7R8或NR14R15可獨立地形成4-7元雜環、氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環庚三烯、嗎啉或哌嗪，后者任選在遠端氮上被C1-4烷基取代。
本發明另一方面，R2是任選被鹵素(如氟或氯)、氰基、羥基、C1-4烷基(如甲基)、C1-4鹵代烷基(如CF3)或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的苯基或雜環基。
另一方面，R2是任選被鹵素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基)、C1-4鹵代烷基(如CF3)或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的苯基或雜環基。
另一方面，R2是任選被鹵素(如氟或氯)、氰基、羥基、或C1-4烷基(如甲基)取代的苯基。
另一方面，雜環基是吲哚基、咪唑基、噻吩基或吡啶基。
另一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中Rc是氫；X是O；Z是CH2；R1是被鹵素(例如被一或兩個氯原子)或C1-4烷基(如甲基)取代的苯基；R2是任選被鹵素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基)、C1-4鹵代烷基(如CF3)或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的苯基或雜環基；Rb是氫；和雜環基是吲哚基、咪唑基、噻吩基或吡啶基；Ra是氫。
另一方面，本發明提供了式(I)化合物，其中Ra和Rc均是氫；Rb是氫或C1-4烷基(如甲基或叔丁基)；X是O；Z是CH2、CH2CH2、CHCH3或CHOH；R1是被鹵素(例如被一或兩個氯原子)、氰基或C1-4烷基(如甲基)取代的苯基；R2是任選被鹵素(如氟或氯)、氰基、羥基、C1-4烷基(如甲基)、C1-4鹵代烷基(如CF3)或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的苯基或雜環基；和雜環基是吲哚基、咪唑基、噻吩基或吡啶基；或其鹽(如二鹽酸鹽)。
本發明化合物可按下述方法制備。
式(I)化合物可通過如下方法制備將式(II)化合物 與式(III)化合物 在NaBH(OAc)3或NaBH3(CN)存在下，在合適的溶劑中(例如脂肪族醇，如甲醇或乙醇)，于合適的溫度(如0℃至30℃)進行反應。
或者，其中Rb不是氫的式(I)化合物可通過如下方法制備在NaBH(OAc)3和合適的堿(如三乙胺)存在下，在合適的溶劑(如四氫呋喃)中，于合適的溫度(如0℃至30℃)下，將式(II)化合物與Rb不是氫的式(III)化合物反應。
對于式(I)化合物●當Rb是氫時，所述化合物可通過本領域公知的標準酯化方法轉化為Rb不是氫的本發明化合物；和●當Rb不是氫時，所述化合物可通過本領域公知的標準酯水解方法轉化為Rb是氫的本發明化合物。
上述方法描述于大學生有機化學課本中(例如J March編寫的高等有機化學，第5版，M B Smith和J March，Wiley，2001)。
式(II)化合物可通過在碳酸鈉存在下在二氯甲烷中，將式(IV)化合物與四醋酸鉛反應而制得
式(IV)化合物可通過在回流的四氫呋喃中，用硼烷還原式(V)化合物而制得 式(V)化合物可通過如下方法制備在N-甲基嗎啉N-氧化物(NMMO)存在下，在含水丙酮中在室溫(例如10-30℃)下，用四氧化鋨氧化式(VI)化合物 式(VI)化合物可通過如下方法制備在常規條件下(如EDCI/HOBT/DMAP)，在二氯甲烷中室溫(例如10-30℃)下，將式(VII)化合物 與式(VIII)化合物偶聯
或者，其中Ra代表氫的式(I)化合物可通過如下方法制備在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中在溫度0℃-30℃，在堿(例如三(C1-6烷基)胺，如三乙胺或Hunig氏堿)存在下，將式(IX)化合物與式(X)化合物，其中L是合適的離去基團(例如溴化物、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯)，進行反應。
式(IX)化合物可通過對式(XI)化合物脫保護而制備 例如使用三氟乙酸在合適的溶劑(如二氯甲烷)中或使用氯化氫源在合適的溶劑(如二氧六環)中進行。
其中Rc是氫的式(XI)化合物可通過將式(VII)化合物與式(XII)化合物 在NaBH(OAc)3和乙酸存在下，在合適的溶劑(如四氫呋喃或二氯甲烷)中進行反應而制備。
其中Rc是羥基的式(XI)化合物可通過將式(XI)化合物與式(XIII)化合物 在合適的溶劑(如C1-6脂肪族醇，如乙醇)中室溫(0℃-30℃，如15℃-30℃)下進行反應而制備。
或者，其中Ra代表氫的式(I)化合物可通過例如使用氫氧化鈉水溶液，在合適的溶劑(如脂肪族醇，如甲醇)中，于10℃至溶劑的回流溫度(一般約45℃)下，水解式(XIV)化合物而制備，其中Xc代表本領域公知得手性輔助劑(例如(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基咪唑烷-2-酮、(4R)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮、(4S)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮或(3aR，6S，7aS)-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑2，2-二氧化物)。
式(XIV)化合物可通過以下方法制備例如使用六甲基二硅烷基胺化鋰，在-78℃至0℃的溫度下，將式(XV)化合物去質子化，然后在-78℃至0℃的溫度，一般在-20℃下，與式(XVI)化合物反應。
式(XV)化合物可通過在合適的溶劑如四氫呋喃中，在堿如碳酸氫鈉水溶液存在下室溫下，式(IX)化合物與式(XVII)化合物反應而制得。
其他的式(I)化合物可通過改進上述路線、本領域描述的方法或下面列舉的實施例來制備。
式(III)、(VII)、(VIII)和(XVII)化合物可通過使用或改進本領域描述的方法來制備。各種苯氧基哌啶的制備方法描述于WO 01/77101中。
在上述方法中，可能需要或必須保護酸基團或羥基或其它潛在的反應性基團。合適的保護基團和用于增加或去除上述基團的方法的細節可在“Protective Groups in Organic Synthesis”(第3版(1999)，Greene and Wuts)中找到。
另一方面，本發明提供了制備式(I)化合物的方法。
式(I)化合物具有藥物的活性，尤其可作為趨化因子受體(例如CCR3)活性的調節劑，并且可用于治療自身免疫性疾病、炎癥、增生性或高度增生性疾病，或免疫介導的疾病(包括移植器官或組織的排斥以及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS))。
這些疾病的實例為(1)(呼吸道)氣道阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支氣管、過敏性、內源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是慢性或成癖哮喘(如遲發性哮喘或氣道高反應性)}；支氣管炎{如嗜酸性支氣管炎)；急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎、或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(枯草熱)或血管運動性鼻炎；肉樣瘤病；農夫肺以及相關疾病；鼻息肉病；纖維化肺，特發性間質性肺炎；鎮咳藥活性，氣道炎性疾病相關的慢性咳嗽或醫源性咳嗽的治療；(2)(骨和關節)關節炎包括類風濕性關節炎、感染性關節炎、自身免疫性關節炎，血清反應陰性脊椎關節病(如強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎和萊特氏病)，貝切特(氏)病，斯耶格倫(氏)綜合征以及全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼睛)牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平紅苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎紅斑、皮膚酸性細胞過多、葡萄膜炎、局部性脫發癥以及春季結膜炎；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細胞病、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、過敏性腸疾病或具有遠離腸的效應的食物相關的過敏癥(例如，偏頭痛、鼻炎以及濕疹)；(5)(同種異體移植物排斥)慢性和急性的下列移植，例如，腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或(6)(其他組織和疾病)阿耳茨海默(氏)病、多發性硬化癥、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或全身性狼瘡)、全身性紅斑狼瘡、橋本(氏)甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜酸性細胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、麻風病(如瘤型麻風)、牙周病、塞澤里綜合征、先天性血小板減少紫癜或月經周期失調。
式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物也是H1拮抗劑(因此可用于治療過敏性疾病)；并且還可以用來控制通常稱為感冒的癥狀和/或征兆(例如普通感冒或流感或其他關聯的呼吸系統病毒感染的癥狀和/或征兆)。
根據本發明的另一特征，提供了一種向患有下述疾病或處于下述疾病危險的哺乳動物(如人)治療趨化因子介導的疾病(例如CCR3介導的疾病)的方法，其包括向需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
根據本發明的另一特征，提供了一種向患有H1介導的疾病或處于H1介導的疾病危險的哺乳動物(如人)拮抗H1的方法，其包括向需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
根據本發明的另一特征，提供了一種向患有下述疾病或處于下述疾病危險的哺乳動物(如人)治療通常稱為感冒的癥狀和/或征兆的方法，其包括向需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
本發明還提供了用于治療的式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。
另一方面，本發明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物在制備用于治療(例如調節趨化因子受體活性(如CCR3受體活性)、拮抗H1或治療通常稱為感冒的癥狀和/或征兆)的藥物上的用途。
本發明還提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物在制備用于治療哺乳動物(如人)的下列疾病的藥物中的用途(1)(呼吸道)氣道阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支氣管、過敏性、內源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是慢性或成癖哮喘(如遲發性哮喘或氣道高反應性)}；支氣管炎{如嗜酸性支氣管炎)；急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎、或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(枯草熱)或血管運動性鼻炎；肉樣瘤病；農夫肺以及相關疾病；鼻息肉病；纖維化肺，特發性間質性肺炎；鎮咳藥活性，氣道炎性疾病相關的慢性咳嗽或醫源性咳嗽的治療；(2)(骨和關節)關節炎包括類風濕性關節炎、感染性關節炎、自身免疫性關節炎，血清反應陰性脊椎關節病(如強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎和萊特氏病)，貝切特(氏)病，斯耶格倫(氏)綜合征以及全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼睛)牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平紅苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎紅斑、皮膚酸性細胞過多、葡萄膜炎、局部性脫發癥以及春季結膜炎；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細胞病、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、過敏性腸疾病或具有遠離腸的效應的食物相關的過敏癥(例如，偏頭痛、鼻炎以及濕疹)；(5)(同種異體移植物排斥)慢性和急性的下列移植，例如，腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或(6)(其他組織和疾病)阿耳茨海默(氏)病、多發性硬化癥、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或全身性狼瘡)、全身性紅斑狼瘡、橋本(氏)甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜酸性細胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、麻風病(如瘤型麻風)、牙周病、塞澤里綜合征、先天性血小板減少紫癜或月經周期失調。
另一方面，本發明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽，可用于治療哮喘{如支氣管、過敏性、內源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是慢性或成癖哮喘(如遲發性哮喘或氣道高反應性)}；或鼻炎{包括急性、過敏性、萎縮性或慢性鼻炎，如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括膜性鼻炎包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎、或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(枯草熱)或血管運動性鼻炎}。
另一方面，式(I)化合物或其可藥用鹽可用于治療哮喘。
本發明也提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療哮喘{如支氣管、過敏性、內源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是慢性或成癖哮喘(如遲發性哮喘或氣道高反應性)}；或鼻炎{包括急性、過敏性、萎縮性或慢性鼻炎，如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括膜性鼻炎包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎、或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(枯草熱)或血管運動性鼻炎}的藥物中的用途。
為了將本發明化合物，或其可藥用鹽或其溶劑化物，用于治療哺乳動物，如人，所述成分通常按照標準制藥規范配制成藥物組合物。因此，另一方面本發明提供了一種藥物組合物，其包含式(I)化合物，或其可藥用鹽或其溶劑化物(活性成分)，以及可藥用輔劑、稀釋劑或載體。
另一方面，本發明提供了一種制備所述組合物的方法，包括將活性成分與可藥用輔劑、稀釋劑或載體進行混合。取決于給藥方式，藥物組合物例如包含0.05-99％w(重量百分比)、如0.05-80％w、如0.10-70％w、0.10-50％w的活性成分，所有的重量百分比基于總的組合物。
本發明藥物組合物可按標準方式對需要治療的疾病進行給藥，例如通過局部(如到肺和/或氣道或到皮膚)、口服、直腸或腸胃外給藥。為了達到這種目的，本發明化合物可按照本技術領域公知的方式配制。本發明合適的藥物組合物為適合口服的單位劑型形式，例如片劑或膠囊，包含0.1mg-1g的活性成分。
每位患者可以例如接受劑量為0.01mgkg-1-100mgkg-1，優選地為0.1mgkg-1-20mgkg-1的活性成分，每天給藥1-4次。
本發明還涉及聯合治療，其中式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或其體內可水解的酯，或包含式(I)化合物的藥物組合物或制劑與其它治療劑同時或相繼或以復合制劑的形式給藥，用于治療一種或多種列出的病癥。
特別是，為了治療炎性疾病例如(但不局限于此)類風濕性關節炎、骨關節炎、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬、和炎性腸病，本發明化合物可與諸如下述的藥劑聯合非甾體抗炎劑(以下稱為NSAIDs)，包括局部或全身應用的非選擇性環氧合酶(COX)-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸如甲氧萘丙酸、甲氧萘丙酸、非諾洛芬、酮基布洛芬和布洛芬、滅酸酯類如甲滅酸、吲哚美辛、舒林酸、炎爽痛、吡唑酮如保泰松、水楊酸鹽如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯瑪考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制環氧合酶的一氧化氮供體(CINODs)；糖皮質激素(通過局部、口服、肌內、靜脈內、或關節內途徑給藥)；甲氨喋呤、來氟米特；羥氯喹、d-青霉胺、金諾芬或其它腸胃外或口服金制劑；鎮痛藥；雙醋瑞因；關節內治療劑如透明質酸衍生物；和營養補充劑如葡萄糖胺。
本發明進一步涉及本發明化合物與以下藥劑的組合細胞因子或細胞因子功能激動劑或拮抗劑(包括作用于細胞因子信號通路的藥劑，例如SOCS系統的調節劑)，包括α-、β-和γ-干擾素；I型胰島素樣生長因子(IGF-1)；白介素(IL)包括IL-1至17，和白介素拮抗劑或抑制劑如阿那白滯素；腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑如抗TNF單克隆抗體(如英夫利昔單抗、英夫利昔單抗和CDP-870)和TNF受體拮抗劑包括免疫球蛋白分子(如依那西普)和低分子量化合物如己酮可可堿(pentoxyfylline)。
本發明還涉及本發明化合物與諸如下述的趨化因子受體功能調節劑的組合CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11的拮抗劑(針對C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5的拮抗劑(針對C-X-C家族)和CX3CR1的拮抗劑(針對C-X3-C家族)。
本發明還涉及本發明化合物與基質金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑，包括如脫氧土霉素的組合，該基質金屬蛋白酶是間質溶解素、膠原蛋白酶和明膠酶，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是膠原蛋白酶-1(MMP-1)、膠原蛋白酶-2(MMP-8)、膠原蛋白酶-3(MMP-13)、間質溶解素-1(MMP-3)、間質溶解素-2(MMP-10)、和間質溶解素-3(MMP-11)和MMP-9及MMP-12。
本發明還涉及本發明化合物與以下藥劑的組合白細胞三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如棄白通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；雅培-79175(Abbott-79175)；雅培-85761(Abbott-85761)；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAY x 1005。
本發明還涉及本發明化合物與白細胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑的組合，該受體拮抗劑選自吩噻嗪-3-1s如L-651,392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamines如昂唑司特；苯甲酰亞胺酰胺類如BIIL284/260；和例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195的化合物。
本發明還涉及本發明化合物與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的組合，所述抑制劑例如甲基黃嘌呤類包括膽茶堿和氨茶堿；和選擇性PDE同工酶抑制劑包括PDE4抑制劑和同工型PDE4D的抑制劑，和PDE5抑制劑。
本發明還涉及本發明化合物與1型組胺受體拮抗劑的組合，所述拮抗劑例如口服、局部或腸道外用藥的西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、左卡巴司汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克利嗪、和咪唑斯汀。
本發明還涉及本發明化合物與質子泵抑制劑(如奧美拉唑)或胃保護性2型組胺受體拮抗劑的組合。
本發明還涉及本發明化合物與4型組胺受體拮抗劑的組合。
本發明還涉及本發明化合物與α-1/α-2腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經藥的組合，所述藥劑例如是環己丙甲胺，環己丙甲胺、苯丙醇胺、麻黃素、假麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸氧甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸曲馬唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素。
本發明還涉及本發明化合物與抗膽堿能藥物的組合，所述抗膽堿能藥物包括毒蕈堿受體受體(M1、M2和M3)拮抗劑如阿托品、東莨菪堿、溴環扁吡酯(glycopyrrrolate)、異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平和替倫折平。
本發明還涉及本發明化合物與β-腎上腺素受體激動劑(包括β-受體1-4亞型)的組合，所述β-腎上腺素受體激動劑例如異丙腎上腺素、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、叔丁喘寧、間羥異丙腎上腺素、甲磺酸比托特羅、和吡布特羅，包括其手性對映體。
本發明還涉及本發明化合物與色原酮(chromone)，包括色甘酸鈉和奈多羅米鈉的組合。
本發明還涉及本發明化合物與糖皮質激素的組合，所述糖皮質激素例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環索奈德、和糠酸莫米松。
本發明還涉及本發明化合物與調節細胞核激素受體如PPARs的藥劑的組合。
本發明還涉及本發明化合物與免疫球蛋白(Ig)或Ig制劑或拮抗劑或調節Ig功能的抗體如抗-IgE(如奧馬佐單抗)的組合。
本發明還涉及本發明化合物與其它全身或局部用藥的抗炎藥物包括沙利度胺及其衍生物、類視黃醇、地蒽酚、和卡泊三醇的組合。
本發明還涉及本發明化合物與氨基水楊酸酯和磺胺吡啶如柳氮磺吡啶、美沙拉秦、巴柳氮、和奧沙拉秦；和免疫調節劑如硫代別嘌呤醇，和皮質激素如布地奈德的組合物的組合。
本發明還涉及本發明化合物與抗菌劑包括青霉素衍生物、四環素類、大環內酯類、β-內酰胺、氟喹諾酮類、甲硝唑、和吸入性氨基糖甙類；和抗病毒劑包括阿昔洛維、泛西洛維、纈昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋；金剛烷胺、金剛乙胺；三氮唑核苷；扎那米韋和扎那米韋；蛋白酶抑制劑如印地那韋、那非那韋、利托那韋、和沙奎那韋；核苷反轉錄酶抑制劑如地達諾新、拉米夫定、司他夫定、扎西他賓、齊多夫定；非核苷反轉錄酶抑制劑如奈韋拉平、依法韋侖的組合。
本發明還涉及本發明化合物與心血管藥物如鈣通道阻滯劑、β-腎上腺素受體阻滯劑、血管緊張素-轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑；降脂藥物如他汀類、貝特類；血細胞形態調節劑如己酮可可堿；溶栓劑、和抗凝劑包括血小板聚集抑制劑的組合。
本發明還涉及本發明化合物與CNS藥物如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森癥藥(如塞利吉林、L-多巴、羅平尼咯、普拉克索、MAOB抑制劑如selegine和雷沙吉蘭、comp抑制劑如托卡朋(tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、煙堿激動劑、多巴胺激動劑和神經元一氧化氮合酶的抑制劑)、和抗阿耳茨海默癥藥如多奈哌齊、利凡斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲磷酯的組合。
本發明還涉及本發明化合物與治療急慢性疼痛的藥物，包括作用于中樞和外周的鎮痛藥如阿片樣類似物及衍生物、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林和其它抗抑郁病藥、撲熱息痛、和非甾體抗炎藥的組合。
本發明還涉及本發明化合物與腸胃外或局部用藥的(包括吸入)局部麻醉藥如利多卡因及類似物的組合。
本發明化合物還可以與抗骨質疏松藥物包括激素藥物如雷洛昔芬、和雙膦酸鹽如阿倫膦酸鹽組合使用。
本發明還涉及本發明化合物與以下藥物的組合(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白細胞介素轉化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)黏附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑包括但不限于酪氨酸激酶抑制劑(如Btk、Itk、Jak3MAP抑制劑的例子可包括吉非替尼、甲磺酸伊馬替尼)、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(包括但不限于MAP激酶如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C以及IKK的抑制劑)、和涉及細胞周期調節的激酶(例如但不限于周期蛋白依賴激酶)的抑制劑；(viii)葡萄-6磷酸氫酶抑制劑；(ix)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(x)抗痛風藥物如秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑如別嘌醇；(xii)排尿酸劑如丙磺舒、磺吡酮、和苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉化生長因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生的生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細胞生長因子如堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素軟膏；(xix)速激肽NK1和NK3受體拮抗劑如NKP-608C、SB-233412(他奈坦)、和D-4418；(xx)彈性酶抑制劑如UT-77和ZD-0892；(xxi)TNF-α轉化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘發性一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑或(xxiii)TH2細胞表達的化學引誘物受體-類似分子(如CRTH2拮抗劑)(xxiv)P38抑制劑(xxv)調節Toll樣受體(TLR)功能的藥劑，和(xxvi)調節嘌呤能受體活性的藥物如P2X7；(xxvii)轉錄因子活化抑制劑如NFkB、API、和STATS。
本發明化合物還可以與現有的治療癌癥的藥物組合使用。用于組合的合適藥物包括(i)如用于醫學腫瘤學的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如烷化劑(如順鉑、碳鉑、環磷酰胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱和紫杉醇；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿類，如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉烷類，如紫杉醇和紫杉醇)；和拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、托泊替康和喜樹堿類)；(ii)細胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體下調藥(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那司提；(iii)抑制癌細胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如諸如下述的抑制劑，包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體、曲妥單抗和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑、例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼、AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib、OSI-774)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))、例如血小板衍生的生長因子家族的抑制劑和例如肝細胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內皮生長因子作用的藥物，(例如抗-血管內皮生長因子抗體貝伐單抗、例如在國際專利申請WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公開的那些化合物)和以其它機制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管他丁)；(vi)脈管損壞劑如考布他汀A4和國際專利申請WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公開的化合物；(vii)反義治療劑，例如針對上面列出靶點的那些物質如ISIS 2503、抗-ras反義物；(viii)基因治療方法，包括例如替換異常基因如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法，例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法和增加病人對化學治療或放射治療耐受性的方法例如多藥抗性基因治療；和(ix)免疫治療方法，包括例如在體外和體內增加病人腫瘤細胞免疫原性的方法，如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子轉染、減少T-細胞無反應性的方法、使用轉染的免疫細胞如轉染了細胞因子的樹突細胞的方法、使用轉染了細胞因子的腫瘤細胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。
本發明現在通過以下非限制性實施例進行說明，其中除非另有說明(i)當給出的時候，引用1H NMR數據，并且其為主要診斷質子的δ值形式，相對于作為內標的四甲基甲硅烷(TMS)以百萬分之一(ppm)給出，除非另有說明，利用全氘代DMSO-D6(CD3SOCD3)或CDCl3作為溶劑，在300MHz或400MHz測定；(ii)質譜(MS)用70電子伏特的電子能量以化學離子(CI)方式用直接暴露探針進行測量；其中標明的離子化為電子撞擊(EI)或快原子轟擊(FAB)的作用；當給出m/z值時，通常只報告表明母體質量的離子，除非另有說明，提供的質量離子為帶正電質量離子-(M+H)+；(iii)實施例和方法中的標題化合物和小標題化合物利用AdvancedChemistry Development Inc公司的索引命名程序6.00版進行命名；(iv)除非另有說明，反相HPLC利用“Symmetry”、“NovaPak”或“Xerra”反相硅膠柱進行；(v)分析HPLC使用下述條件反相分析HPLC(Hewlett Packard Series 1100)，使用Waters“Symmetry”C8柱(3.5μm；4.6×50mm柱)，0.1％乙酸銨/乙腈梯度洗脫，流速2mL/min，以％含水給出標準3分鐘之內由75％至5％快速2.5分鐘之內由45％至5％中等快速2.5分鐘之內由65％至5％慢速2.5分鐘之內由95％至50％極慢2.5分鐘之內由100％至80％；和(vi)使用了下述縮寫
中間體14-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1，2-環戊二醇a)1-(3-環戊烯-1-基羰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶將3，4-二氯苯氧基哌啶(3.09g)溶解于二氯甲烷(80mL)中。加入HOBT(1.77g)和DMAP(0.44g)，隨后加入3-環戊烯-1-羧酸(1.45g)的二氯甲烷(5mL)溶液。加入EDCI(2.45g)并攪拌該溶液60小時。然后加入水(100mL)并進行相分離。用二氯甲烷(2×40mL)萃取水相。合并有機相、干燥(MgSO4)、過濾并蒸發得到小標題化合物(3.40g)，不用進一步純化即可使用。
MS[M+H]+(ES+)340/3421H NMRδ(CDCl3)4.47-4.53(1H，m)，5.67(2H，s)，7.33(1H，d)，6.78(1H，dd)，7.02(1H，d)，3.62-3.84(3H，m)，3.44-3.52(1H，m)，3.33(1H，d)，2.68-2.77(2H，m)，2.54-2.64(2H，m)，1.88-1.99(2H，m)，1.73-1.86(2H，m)。
b)4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]羰基]-1，2-環戊二醇將1-(3-環戊烯-1-基羰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶(1.33g)溶解于丙酮(30mL)和水(20mL)中。加入N-甲基嗎啉N-氧化物(1.12g)，隨后加入四氧化鋨溶液(1mL的2-甲基丙-2-醇溶液中，濃度為2.5％)，并且攪拌該混合物60小時。加入焦亞硫酸鈉水溶液(40mL，飽和)，然后加入二氯甲烷(50mL)并進行相分離。用氯化銨溶液清洗有機相，干燥，過濾并濃縮。殘留物經色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(24∶1，然后37∶3)洗脫，得到異構體混合物形式的小標題化合物
較小極性的異構體(0.31g)MS[M+H]+(ES+)374/3761H NMRδ(CDCl3)1.79-1.98(6H，m)，2.12-2.22(2H，m)，3.23(1H，tt)，3.49-3.56(1H，m)，3.65-3.79(3H，m)，3.93(1H，d)，3.99-4.08(3H，m)，4.53(1H，tt)，6.77(1H，dd)，7.02(1H，d)，7.34(1H，d)。
較大極性的異構體(0.71g)MS[M+H]+(ES+)374/3761H NMRδ(CDCl3)1.73-1.86(2H，m)，1.86-2.00(4H，m)，2.07-2.16(2H，m)，2.50-2.60(2H，m)，3.39(1H，tt)，3.42-3.48(1H，m)，3.61-3.78(3H，m)，4.22-4.27(2H，m)，4.47-4.53(1H，m)，6.77(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.33(1H，d)。
c)4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1，2-環戊二醇將4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]羰基]-1，2-環戊二醇較大極性的異構體(0.71g)溶解于硼烷的四氫呋喃溶液(16mL，1M溶液)中，并將該混合物回流加熱1.5小時。加入甲醇(10mL)并將該溶液回流加熱1小時。將揮發性成分蒸發掉，并且將殘留物于甲醇中上樣至HPLC SCX筒并用甲醇、然后用0.7M溶于甲醇的氨水洗脫，得到油狀的標題化合物(0.73g)。
MS[M+H]+(ES+)360/362(標準梯度，保留時間1.33)對4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]羰基]-1，2-環戊二醇較小的異構體(0.30g)進行類似的處理，得到油狀的標題化合物(0.26g)。
MS[M+H]+(ES+)360/362(標準梯度，保留時間1.33)下述化合物由合適的苯氧基哌啶開始通過類似的路線制備
中間體44-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶a)1，1-二甲基乙基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶羧酸酯將4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(1.27g)溶解于四氫呋喃(20mL)中；將乙酸(0.5mL)和1，1-二甲基乙基4-甲酰基-1-哌啶羧酸酯(1.43g)加入該溶液中。
在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.53g)并在室溫下攪拌該混合物過夜。將反應混合物倒入2M氫氧化鈉溶液(50mL)中并用乙醚萃取產物。乙醚液用鹽水清洗、干燥、過濾并蒸發。粗產物經快速層析純化(用979∶20∶1二氯甲烷∶甲醇∶氨水洗脫)得到標題化合物(2.15g)。
MS 443/445[M+H]+(ES+)1H NMRδ(CDCl3)1.06(2H，ddd)，1.45(9H，s)，1.61-1.82(5H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.16-2.27(4H，m)，2.65-2.73(4H，m)，4.08(2H，d)，4.25(1H，dq)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.30(1H，d)b)4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶將1，1-二甲基乙基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶羧酸酯(1.0g)加入20％TFA在二氯甲烷(20mL)的混合物中，并在室溫下攪拌該混合物1小時。蒸發除去溶劑并將2M氫氧化鈉溶液(25mL)加入殘留物中。用乙酸乙酯萃取產物。有機相用鹽水清洗、干燥、過濾并蒸發得到標題化合物(0.5g)。
MS 343/345[M+H]+(ES+)1H NMRδ(CDCl3)1.10(2H，qd)，1.60(1H，qquintet)，1.73-1.83(4H，m)，1.90-2.01(2H，m)，2.16-2.26(4H，m)，2.55-2.70(4H，m)，3.09(2H，d)，4.24(1H，dquintet)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.27(1H，d)下述中間體由合適的芳氧基哌啶或芳基甲基哌啶類似地制備
中間體9(4S，5R)-1-[[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-2-咪唑烷酮在0℃，氮氣下，將2，6-二甲基吡啶(18.26mL)加入攪拌的(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基咪唑烷-2-酮(27.33g)的無水四氫呋喃(300mL)懸浮液中。用5分鐘加入溴代乙酰溴(11.95mL)，并再攪拌該混合物15分鐘。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(300mL)，然后加入4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)哌啶(44.86g)，并在室溫下攪拌該混合物24小時。加入水(300mL)并用叔丁基甲基醚(300mL)萃取該混合物。有機萃取物經無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發。將殘留物混懸于叔丁基甲基醚(300mL)中并攪拌3天。過濾得到的固體，用叔丁基甲基醚(3×50mL)清洗并減壓干燥得到固體狀的標題化合物(45.65g)。
MS(APCI)573/575[M+H]+1HNMRδ(DMSO)0.67(3H，d)，1.02(2H，qd)，1.37-1.45(1H，m)，1.55-1,62(4H，m)，1.85-2.63(2H，m)，2.02(1H，t)，2.10(2H，d)，2.10-2.19(3H，m)，2.58-2.63(2H，m)，2.70(3H，s)，2.78(2H，d)，3.60(1H，d)，3.78(1H，d)，3.96(1H，dt)，4.39-4.46(1H，m)，5.28(1H，d)，6.97(1H，dd)，7.12(2H，d)，7.23(1H，d)，7.27(1H，t)，7.35(2H，t)，7.48(1H，d)，(含有1當量的(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基咪唑烷-2-酮)。
實施例1(αS)-甲基4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸酯將4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1，2-環戊二醇(0.30g)溶解于二氯甲烷(7mL)中并加入碳酸鈉(0.282g)。將該懸浮液冷卻到0℃。用20分鐘加入四醋酸鉛(0.389g)。在0℃攪拌該混合物40分鐘。
將該懸浮液經棉塞過濾到含有L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.173g)、三乙胺(0.13mL)、乙酸(0.06mL)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.376g)和四氫呋喃(12mL)的溶液中。然后在室溫下攪拌該反應混合物16小時，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，萃取到乙酸乙酯(3×5mL)中，用鹽水(50mL)清洗、干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。殘留物經柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，并再經HPLC(用乙酸銨/乙腈40∶60至5∶95梯度洗脫)純化得到標題化合物(0.205g)。
MS[M+H]+(ES+)519/521表I(下面)中的實施例2-31按照實施例1的方法利用合適的二醇和氨基酸酯前體制備。
實施例32(αS)甲基4-[[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸酯向攪拌的用冰冷卻的甲基-(R)-3-苯基乳酸酯(0.191g)和粉末狀的4分子篩(0.27g)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.195mL)。10分鐘之后，滴加2，6-二甲基吡啶(0.27mL)得到深紅色溶液。在0℃下攪拌反應混合物40分鐘。加入4-[[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶基]甲基哌啶(0.28g)和4分子篩(0.1g)在二氯甲烷(1.5mL)中的混合物。2分鐘之后，加入三乙胺(0.323mL)然后讓反應混合物升至室溫過夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物并過濾。真空濃縮濾液并經快速層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到黃色固體(0.53g)。
保留時間2.37分鐘(標準)。
MS 453[M+H]+(ES+)。
1H NMRδ(CD3OD)1.43-1.58(2H，m)，1.70-1.89(6H，m)，2.31(1H，td)，2.42(1H，td)，2.61(2H，d)，2.80-3.03(9H，m)，3.03-3.10(1H，m)，3.43-3.50(3H，m)，3.55(3H，s)，7.01(2H，ddd)，7.14-7.28(7H，m)。
表I(下面)中的實施例33-35按照實施例32的方法利用合適的胺制備。
實施例36(αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-羥基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯在氮氣下將(αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯(120mg)的二氯甲烷(6mL)溶液冷卻到-78℃，并向其中滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(9mL)。然后在-78℃下攪拌該混合物30分鐘，隨后在-5℃攪拌30分鐘。然后用甲醇(20mL)小心地中止反應混合物，使其升至室溫并真空除去揮發性物質。殘留物經反相HPLC純化(用6分鐘內0.1％的含水乙酸銨/乙腈75∶25至5∶95梯度洗脫，symmetry柱)，得到67mg的油狀標題化合物。
Lc/msRT 1.77(快速)。m/z 521/523(M+H)。
實施例37(αS)-4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸將甲基4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-(α1S)-1-哌啶乙酸酯(實施例1，0.205g)、6M鹽酸(20mL)和2-丙醇(5mL)一起加熱到80℃保持24小時，然后冷卻并減壓濃縮。殘留物經HPLC純化(乙酸銨/乙腈75∶25至5∶95梯度洗脫)，得到標題化合物(0.113g)。
MS[M+H]+(APCI+)505/507.
1H NMRδ(CD3OD)1.33-1.45(2H，m)，1.71-1.82(3H，m)，1.84-1.97(4H，m)，2.28(2H，d)，2.35(3H，s)，2.37-2.47(2H，m)，2.66-2.76(2H，m)，2.87(2H，q)，3.07-3.19(2H，m)，3.40(1H，d)，3.50(1H，d)，3.63(1H，t)，4.35-4.44(1H，m)，6.86(1H，d)，7.09-7.27(6H，m)。
表II(下面)中的實施例38-70使用實施例37的方法由合適的酯(參見表I，除了實施例58是由(±)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(R)-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基甲基]-(α1S)-1-哌啶乙酸酯制備[1H NMRδ(CDCL3)0.24(6H，s)，1.07(9H，s)，1.35-1.47(2H，m)，1.67-1.74(1H，m)，1.88-2.06(4H，m)，2.15-2.24(2H，m)，2.38-2.49(4H，m)，2.60(1H，t)，2.70(1H，t)，2.86-2.94(2H，m)，3.12(1H，d)，3.36(1H，d)，3.64(3H，s)，4.36(1H，q)，4.44-4.51(1H，m)，5.19(1H，d)，6.99(1H，dd)，7.23(1H，d)，7.43-7.57(6H，m)]，其他化合物是通過類似實施例1的方法由合適的保護的羥基氨基酸制備的)制備。
實施例71(αS)-4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸二鹽酸鹽將(αS)-4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1--哌啶乙酸(實施例12，0.062g)懸浮于乙腈(5mL)中并加入氫氯酸在1，4-二氧六環(4M，5mL)中的溶液。減壓濃縮該懸浮液，并重復一次該步驟，得到標題化合物(0.048g)。
MS[M+H]+(APCI+)505/5071H NMRδ(DMSO)1.43-1.65(2H，m)，1.98-2.11(4H，m)，2.18-2.30(3H，m)，2.41(3H，s)，2.44-2.56(4H，m)，2.99-3.13(6H，m)，3.43-3.51(1H，m)，3.56-3.61(1H，m)，3.64-3.74(1H，m)，4.83-4.91(1H，m)，7.19(1H，t)，7.27(3H，d)，7.30-7.36(2H，m)，7.42(1H，d)。
表II中的實施例72-78是由按照實施例37的方法得到的合適的酯(參見實施例1或表I)制備的，并且從水解步驟結晶并經過濾分離的鹽或經色譜純化后的產物按照實施例71的方法進行轉化。
實施例79(α1S)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-羥基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸在氮氣下，室溫攪拌(αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-羥基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯(實施例36，67mg)的甲醇(4mL)溶液。在保持溫度低于30℃的情況下，向其中滴加氫氧化鋰(22mg)的水(1mL)溶液。然后在室溫下攪拌該混合物20小時。真空除去揮發性物質并且殘留物經HPLC純化，使用0.1％的含水乙酸銨/乙腈95∶5至5∶95梯度洗脫，得到固體狀的標題化合物(48mg)。
MS505/507(M+H)1H NMRδ(CD3OD)1.19-1.37(2H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.70-1.83(4H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.23(2H，d)，2.30(2H，t)，2.42(1H，t)，2.66-2.74(2H，m)，2.86(1H，dd)，2.98-3.09(2H，m)，3.15(2H，d)，3.22(1H，t)，4.32-4.42(1H，m)，6.42(1H，t)，6.61(1H，dd)，6.82-6.89(2H，m)，7.04(1H，dd)，7.07(1H，d)，7.36(1H，d)。
實施例80(αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(2-噻吩基甲基)-1-哌啶乙酸將4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1，2-環戊二醇(0.20g)溶解于二氯甲烷(10mL)中并加入碳酸鈉(0.212g)。將該懸浮液冷卻到0℃。用20分鐘加入四醋酸鉛(0.248g)。在0℃下攪拌該混合物40分鐘。
MS[M+H]+(ES+)358/360.
將該懸浮液經棉塞過濾到含有α-氨基-(α2S)-2-噻吩丙酸(0.94g)和乙酸(0.1mL)的乙醇(10mL)溶液中。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.198g)并在室溫下攪拌該反應混合物16小時。將溶劑蒸干，殘留物再次溶解于乙腈中并過濾。經HPLC(乙酸銨/乙腈95％至50％梯度洗脫)純化得到標題化合物(0.048g)。
MS[M+H]+(ES+)495/497.
1H NMRδ(CD3OD)1.18-1.34(3H，m)，1.52-1.61(1H，m)，1.71-1.81(4H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.21-2.25(2H，m)，2.26-2.52(4H，m)，2.66-2.74(2H，m)，2.91-3.15(4H，m)，4.34-4.41(1H，m)，6.83-6.90(3H，m)，7.08(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.37(1H，d)。
表II中的實施例81按照實施例80的方法使用合適的氨基酸制備。
實施例822-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2，3-二氫-1H-茚-2-羧酸將4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1，2-環戊二醇(0.20g)溶解于二氯甲烷(10mL)中并加入碳酸鈉(0.212g)。將該懸浮液冷卻到0℃。用20分鐘加入四醋酸鉛(0.248g)。在0℃下攪拌該混合物40分鐘。
MS[M+H]+(ES+)358/360.
將該懸浮液經棉塞過濾到含有2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-羧酸鹽酸鹽(0.117g)、鹽酸(0.1mL)、三乙胺(0.1mL)和甲醇(10mL)的溶液中。加入氰基硼氫化鈉(0.052g)并在室溫下攪拌反應混合物16小時。用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物。水相用二氯甲烷萃取。將有機相干燥(MgSO4)、過濾并蒸發，殘留物再次溶解于乙腈中。經HPLC(乙酸銨/乙腈95％至50％梯度洗脫)純化。從HPLC級分中結晶出標題化合物并收集得到純的產物(7mg)。
MS[M+H]+(ES+)503/505.
1H NMRδ(CD3OD)1.21-1.36(5H，m)，1.55-1.62(1H，m)，1.72-1.81(2H，m)，1.94-2.05(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.25-2.40(3H，m)，2.66-2.74(2H，m)，2.90-3.03(4H，m)，3.66(1H，s)，3.70(1H，s)，4.34-4.41(1H，m)，6.88(1H，dd)，7.01-7.12(5H，m)，7.37(1H，d)。
實施例83(αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸在-20℃、氮氣下，用30分鐘將六甲基二硅烷基胺化鋰的四氫呋喃溶液(1M，131mL)滴加到(4S，5R)-1-[[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-2-咪唑烷酮(45.65g)和2-甲基芐基溴化物(16.3mL)在無水四氫呋喃(130mL)的攪拌懸浮液中。在-20℃經過20小時之后，加入水(300mL)，將該混合物升至室溫，然后用叔丁基甲基醚(300mL)萃取。用無水硫酸鎂干燥有機萃取物、過濾并減壓濃縮。將殘留物溶解于四氫呋喃(800mL)中，然后加入甲醇(103mL)和氫氧化鋰一水合物(3.01g)的水(194mL)溶液。在50℃攪拌該混合物16小時，然后再加入氫氧化鋰一水合物(3.01g)。在50℃經過4小時之后，將混合物冷卻到室溫。加入水(600mL)、叔丁基甲基醚(800mL)和乙酸銨(200g)。快速攪拌該混合物3天，然后通過過濾兩相混合物收集沉淀。所得固體用水(50mL)清洗、然后用叔丁基甲基醚(50mL)清洗，并在50℃真空干燥，得到標題化合物(8.90g)。
MS(APCI)503/505[M-H]-1H NMRδ(CD3OD+NaOD)1.18-1.35(2H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.72-1.82(4H，m)，2.23(2H，d)，1.95-2.05(2H，m)，2.26-2.42(7H，m)，2.63-2.75(2H，m)，2.91(1H，dd)，3.00(1H，d)，3.05-3.10(2H，m)，3.15(1H，dd)，4.37-4.42(1H，m)，6.88(1H，dd)，6.98-7.10(4H，m)，7.21-7.23(1H，m)，7.37(1H，d)。
表I
表II
實施例84藥理分析鈣流[Ca2+]i測定人嗜伊紅粒細胞按照前述方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)從EDTA抗凝的外周血中分離出人嗜伊紅粒細胞。室溫下將細胞懸浮(5×106ml-1)并負載5μM FLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)的低鉀溶液(LKS；NaCl 118mM，MgSO40.8mM，葡萄糖5.5mM，Na2CO38.5mM，KCl 5mM，HEPES 20mM，CaCl21.8mM，BSA 0.1％，pH7.4)一小時。負載后，將細胞在200g離心5分鐘并以2.5×106ml-1的密度再懸浮于LKS中。然后將細胞以25μl/孔轉移至96孔FLIPr板(Becton Dickinson的聚賴氨酸板，用5μM纖連蛋白預孵育2小時)中。將板在200g離心5分鐘并將細胞用LKS(200μl；室溫)洗滌兩次。
將實施例化合物預溶于DMSO中，并加入至0.1％(v/v)DMSO的終濃度。加入A50濃度的嗜伊紅粒細胞趨化蛋白啟動測定，并利用FLIPR(FluorometricImaging Plate Reader，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A.)檢測fluo-3熒光(lEx＝490nm和lEm＝520nm)的瞬時增加。
如果嗜伊紅粒細胞趨化蛋白(選擇性CCR3激動劑)誘導的熒光增加受到濃度依賴的方式的抑制，就認為實施例化合物為拮抗劑。抑制50％熒光所需要的拮抗劑的濃度可用來定義為CCR3受體拮抗劑的IC50。
實施例85人嗜伊紅粒細胞趨化性按照前述方法(Harsel等，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)從EDTA抗凝的外周血終分離得到人嗜伊紅粒細胞。室溫下，將細胞以10×106ml-1的密度懸浮在RPMI中，該培養基包含200IU/ml青霉素、200μg/ml硫酸鏈霉素并補加10％HIFCS。
將嗜伊紅粒細胞(700μl)與7μl載體或化合物(100×需要的終濃度的10％DMSO溶液)在37℃預孵育15分鐘。趨化性板(Chemo Tx，3μm孔，Neuroprobe)通過下述方式進行負載將28μl包含各種濃度的實施例化合物或溶劑的0.1～100nM濃度的嗜伊紅粒細胞趨化蛋白(在此濃度范圍的選擇性CCR3激動劑)加入到趨化性板下層孔中。然后將濾器放置在孔上，并將25μl嗜伊紅粒細胞懸浮液加入到濾器的上部。將板在濕度培養箱中與95％空氣/5％CO2氛在37℃培養1小時使之發生趨化性。
從濾器上部小心地吸出包含沒有遷移細胞的培養基并棄去。將濾器用包含5mM EDTA的磷酸緩沖鹽(PBS)洗滌一次以去除任何粘附的細胞。離心(在室溫300×g離心5分鐘)沉淀遷移通過濾器的細胞并去除濾器，并將上清液轉移至96-孔板(Costar)的各孔中。加入28μl包含0.5％Triton×100的PBS然后通過兩輪凍/融裂解沉淀的細胞。然后將細胞裂解液加入到上清液中。根據Strath等，J.Immunol.Methods，1985，83，209的方法通過測定上清液中的嗜伊紅粒細胞過氧化物酶活性定量遷移的嗜伊紅粒細胞數。
如果響應嗜伊紅粒細胞趨化蛋白的濃度移到對照曲線的右側，就認為實施例化合物為嗜伊紅粒細胞趨化蛋白介導的人嗜伊紅粒細胞趨化性的拮抗劑。在有或無化合物存在的條件下測量給出50％趨化性需要的嗜伊紅粒細胞趨化蛋白的濃度計算出化合物對CCR3的表觀親和力。
實施例86分離的豚鼠氣管(參見例如，Harrison，R.W.S.，Carswell，H.。& Young，J.M.(1984)EuropeanJ.Pharmacol.，106，405-409.)將雄性白化Dunkin-Hartley豚鼠(250g)經頸脫位法處死并取出整個氣管。清除粘附的結締組織后，將氣管切成6個環形片段，各有3根軟骨帶寬，然后懸浮在20ml器官培養液中，所述溶液包含下述成分的Krebs-Henseleit溶液(mM)NaCl 117.6，NaH2PO40.9，NaHCO325.0，MgSO41.2，KCl 5.4，CaCl22.6和葡萄糖11.1。將緩沖液保持在37℃并通入5％CO2的氧氣。將消炎痛(2.8μM)加入到Krebs溶液中以防止由于環-加氧酶產物的合成導致的平滑肌的擴張。將氣管環懸掛在兩個平行的鎢絲鉤之間，一端連接Ormed桿等力傳感器并且另一端連接在器官培養液固定的支持物。在2-道Sekonic平床制圖記錄儀上記錄等力的變化。
實驗方案在每次實驗的開始，對組織施用1g的力，用60分鐘平衡時間進行恢復直到實現穩定不動的反應。隨后，在各組織中以0.5log10單位增量建立累積的組胺濃度效果(E/[A])曲線。然后清洗組織并且約30分鐘后，加入受試化合物或溶媒(20％DMSO)。孵育60分鐘后進行組胺的第二個E/[A]曲線。
濃度響應記錄為第一曲線最大值的百分比。
數據分析分析實驗E/[A]曲線數據以評價有和無受試化合物存在下的組胺活性(p[A50]值)。隨后用下述等式計算出受試化合物的親和力(pA2)值log(r-1)＝log[B]+pA2其中r＝測試化合物存在下的[A]50/無拮抗劑下的[A]50，并且[B]為受試化合物的濃度。發現實施例化合物為H1拮抗劑。
實施例87本發明化合物的組胺H1受體結合活性通過下述方法進行評價室溫下在測定緩沖液(50mM Tris pH7.4包含2mM MgCl2，250mM蔗糖和100mMNaCl)中，通過測定1小時期間1nM[3H]-吡拉明(Amersham，Bucks，產品代號TRK 608，比活性30Ci/mmol)對從表達人H1受體的重組CHO-K1細胞(Euroscreen SA，Brussels，Belgium，產品代號ES-390-M)制備得到的2μg膜的競爭性置換。
本發明的下述化合物顯示出對[3H]吡拉明結合的抑制性
權利要求
1.式(I)化合物 其中Ra和Rb獨立地是氫或C1-4烷基或Ra構成如下定義的環的部分；Rc是氫或羥基；X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR3；Z是CHRd(CH2)n；n是0或1；Rd是氫、C1-4烷基、羥基或C1-4烷氧基；R1是氫、C1-6烷基、芳基或雜環基；R2是芳基或雜環基；其中，除非另有指示，上述芳基和雜環基部分任選被以下基團取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基(自身任選被C1-4烷基或氧代取代)、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、雜環基、雜環基(C1-4)烷基、雜環氧基或雜環基(C1-4)烷氧基；其中就此前述的苯基和雜環基部分的任何一種任選被鹵素、羥基、硝基、S(O)q(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代；或者Z、R2、Ra以及與Z和Ra相連的碳原子一起形成環；p和q獨立地是0、1或2；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21和R22獨立地是氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環烷基取代)、CH2(C2-6烯基)、苯基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R5和R6進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR5R6、NR7R8、NR12R13、NR14R15、NR18R19可獨立地形成4-7元雜環、氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環庚三烯、嗎啉或哌嗪，后者任選在遠端氮上被C1-4烷基取代；R4、R17和R23獨立地是C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環烷基取代)、CH2(C2-6烯基)、苯基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成上述對R5和R6進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；R3是氫、C1-6烷基或芐基；或其N-氧化物；或其可藥用鹽；或其溶劑化物。
2.如權利要求1所述的式(I)化合物，其中X是O。
3.如權利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R1和R2的芳基和雜環基部分任選被以下基團取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基或OCF3；p是0、1或2；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21和R22獨立地是氫、C1-6烷基(任選被鹵素取代)或苯基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；和R4、R17和R23獨立地是C1-6烷基(任選被鹵素取代)或苯基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)。
4.如權利要求1、2或3所述的式(I)化合物，其中R1是任選被鹵素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基。
5.如權利要求1、2、3或4所述的式(I)化合物，其中Ra是氫。
6.如權利要求1、2、3、4或5所述的式(I)化合物，其中Rb是氫或甲基。
7.如權利要求1、2、3、4、5或6所述的式(I)化合物，其中Rc是氫。
8.如前述任一項權利要求所述的式(I)化合物，其中Rd是氫、羥基或C1-4烷基。
9.如前述任一項權利要求所述的式(I)化合物，其中Z是CH2、CH2CH2、CHCH3或CHOH。
10.如前述任一項權利要求所述的式(I)化合物，其中R2是任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、NR7R8、C1-6烷基(任選被鹵素取代)、C1-6烷氧基(任選被鹵素取代)、S(O)p(C1-6烷基)、S(O)rCF3或S(O)2NR14R15取代的苯基或雜環基；p和r獨立地是0、1或2；和R7、R8、R14和R15獨立地是氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環烷基取代)、CH2(C2-5烯基)、苯基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R7和R8進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R7和R8進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R7和R8進行描述的環)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可連接形成下述對R7和R8進行描述的環)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR7R8或NR14R15可獨立地形成4-7元雜環、氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環庚三烯、嗎啉或哌嗪，后者任選在遠端氮上被C1-4烷基取代。
11.如前述任一項權利要求所述的式(I)化合物，其中R2是任選被鹵素、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基或C1-4烷氧基取代的苯基或雜環基。
12.如前述任一項權利要求所述的式(I)化合物，其中雜環基是吲哚基、咪唑基、噻吩基或吡啶基。
13.如權利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，包括a.將式(II)化合物 與式(III)化合物 在NaBH(OAc)3或NaBH3(CN)存在下，在合適的溶劑中在合適的溫度下進行反應；b.當Rb不是氫時，在NaBH(OAc)3和合適的堿存在下，在合適的溶劑中在合適的溫度下，將式(II)化合物與Rb不是氫的式(III)化合物反應；c.當Ra代表氫時，將式(IX)化合物 與式(X)化合物 其中L是合適的離去基團，在合適的溶劑中在溫度0℃-30℃下，在堿存在下，進行反應；或d.當Ra代表氫時，將式(XIV)化合物 其中Xc是手性輔助劑，在合適的溶劑中，于10℃至溶劑的回流溫度下進行水解。
14.一種藥物組合物，其包含如權利要求1所述的式(I)化合物，或其可藥用鹽或其溶劑化物，以及可藥用輔劑、稀釋劑或載體。
15.用于治療的如權利要求1所述的式(I)化合物、或其可藥用鹽或其溶劑化物。
16.在制備用于治療的藥物中的如權利要求1所述的式(I)化合物、或其可藥用鹽或其溶劑化物。
17.一種治療患有趨化因子介導的疾病或處于所述疾病危險的哺乳動物的所述疾病的方法，所述的方法包括向需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的如權利要求1所述的式(I)化合物、或其可藥用鹽或其溶劑化物。
全文摘要
本發明提供通式(I)化合物，其中各變量按本說明書中定義，這些化合物的制備方法以及這些化合物在治療趨化因子(如CCR3)或H1介導的疾病狀態中的用途。
文檔編號A61K31/4465GK1768037SQ200480008793
公開日2006年5月3日 申請日期2004年3月30日 優先權日2003年4月1日
發明者莫亞·卡弗里, 克里斯托弗·勒克赫斯特, 托拜厄斯·莫切爾, 馬修·佩里, 布雷恩·斯普林索普 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司